Диссертация (Гендерные особенности механизмов становления и эволюции эссенциальной артериальной гипертензии), страница 6

Сходныерезультаты были получены и в экспериментальном исследовании на примересамок крыс со спонтанной гипертензией в период менопаузы. Было выявленоповышение уровня тестостерона в 4 раза по сравнению с контрольными особями врепродуктивном периоде[273]. В противоположность этому, висследованииLaughlin и соавт.

установлено снижение концентрации тестостерона в первыегодыпостменопаузы,азатемпостепенноенарастаниесдостижениемпременопаузальных уровней к 70 годам[364]. Результаты других работ[295, 446]свидетельствуют об отсутствие влияния наступления менопаузы на уровеньандрогенов. Тем не менее, в исследовании SWAN (Study of Women's Health Acrossthe Nation) показано, что повышение уровня тестостерона у женщин вперименопауземетаболическихимеетсущественнонарушений,нежелибольшеедефицитзначениедляразвитияэстрадиола[328,329].Кнеблагоприятным эффектам андрогенов относят способность стимулировать35синтез ангиотензиногена в почках[254], что приводит к активации РААС[254],увеличению синтеза ЭТ-1 и стимуляции оксидативного процессов[562].

Помимоэтого,уженщинссиндромомполикистозныхяичниковметодоммикронейрографии было выявлено, что уровень тестостерона является сильнымнезависимым предиктором высокой активности СНС у женщин [538].Роль тестостерона в развитии ССЗ у мужчин менее очевидна. Для мужчинне характерно резкое окончание репродуктивной функции. Снижение уровнятестостерона начинается с 30–40 лет и происходит постепенно примерно на 2% вгод и к 80 годам составляет 40% от уровня мужчин в возрасте 25 лет [34].

С однойстороны,тестостеронформированиюАГ,самвследствиеобладаетактивациисвойствами,РААС,способствующимиСНС,эндотелиальнойдисфункции, проявляющейся дисбалансом прессорно-депрессорных механизмов(табл. 1), что способствует более раннему началу АГ у мужчин в более молодомвозрасте. Андрогены способны увеличивать синтез АТII как косвенно за счетснижения СКФ и активации реабсорбции натрия, так и напрямую стимулируяактивностьренина,концентрациюангиотензиногена,количествоичувствительность АТ1-рецепторов.

Описана положительная взаимосвязь междууровнем тестостерона и альдостерона[506]. Кроме этого, на примере крыс соспонтанной гипертензией показана более низкая плотность АТ2-рецепторов уособей мужского пола, чем у женского[518]. Стимуляция РААС андрогенамисопровождается развитием окислительного стресса, почечной вазоконстрикцией,повышением чувствительности рецепторов тромбоксана[402] и увеличениемуровня F2-изопростанов, что приводит к нарастанию концентрации ЭТ[591].С другой стороны, у мужчин с АГ старших возрастных группрегистрируется более низкий уровень тестостерона, чем у лиц без АГ[380].

Поданным А.Л. Верткина и соавт., 2006г. у мужчин с АГ, ожирением и ИБС уровеньтестостерона на 10-15% ниже, по сравнению со здоровыми мужчинами того жевозраста[23]. Сходные данные получены в работе Phillips et al., 1994 г., которыеобнаружиликорреляционнуюсвязьмеждуконцентрациейтестостерона и степенью окклюзии коронарных артерий[459].свободного36По мнению И.И.Дедова и С.Ю.Калинченко динамика половых гормонов умужчин связана с изменением активности гипоталамо-гипофизарной системы исинтеза андрогенов корой надпочечников[34], а низкий уровень тестостерона, помнению авторов, является самостоятельным ФР развития висцеральногоожирения[559].Инсулинорезитентность,характернаядляМС,делаетсущественный вклад в развитие гипоандрогенемии.

Уровень тестостерона умужчин тесно связан с чувствительностью к инсулину, более того резистентностьк инсулину может нарушать синтез тестостерона как на периферическом, так ицентральном уровне[243], что сопровождается наличием тесной взаимосвязидефицита андрогенов и МС у мужчин [211].Роль дегидроэпиандростерона сульфата в развитии ССЗ у мужчин иженщинИсточником ДГЭА-С является сетчатая зона надпочечников. С возрастом уженщин отмечается более выраженное снижение уровня ДГЭА-С, чем у мужчинсопоставимой возрастной группы[441, 540]. Показано, что снижение уровняДГЭА-С способствует развитию инсулинорезистентности[503, 542] и являетсянеблагоприятным фактором повышения риска развития ССЗ как у мужчин, так иженщин[206, 559].Роль кортизола в развитии ССЗ у мужчин и женщинПо мнению некоторых исследователей, процесс старения сопровождаетсянарушением механизма обратной отрицательной связи, что приводит кдлительнойгиперпродукцииглюкокортикоидоввответнастресс[510].Гиперкортизолемия, в свою очередь, способствует развитию андроидногоожирения за счет влияния на центры, регулирующие аппетит, экспрессии генов,ответственных за адипогенез и трансформацию фибробластов в адипоциты[530,589].Роль соматотропного гормона в развитии ССЗ у мужчин и женщинИзвестно, что гормон соматотропный гормон обладает множественнымиэффектами на жировую ткань.

В частности, под действием соматотропногогормона усиливается синтез инсулиноподобного фактора роста 1 как печенью, так37и адипоцитами. Процесс старения характеризуется прогрессирующим снижениемпродукции соматотропного гормона: после 40 лет его содержание уменьшается на14% каждые 10 лет. К 65 годам секреция снижается на 50-70%. Это способствуетформированию висцерального ожирения, повышению уровня ТГ, ОХ, ХС ЛПНП,нарушению толерантности к глюкозе [204].Роль инсулина в развитии ССЗ у мужчин и женщинОбследование больных с АГ показало, что наиболее тесная связь междуконцентрацией инсулина и уровнем АД выявляется у белых мужчин и женщин впостменопаузе.

Было показано, что при эссенциальной АГ наблюдается не толькоповышениеуровняинсулинаплазмы,ноиснижениепериферическойчувствительности тканей к инсулину, причем показатели АД прямо коррелируютс показателями инсулинорезистентности и гиперинсулинемии[12]. Как известно,для женщин в пери- и постменопаузе характерно нарастание массы тела сперераспределением подкожно-жировой клетчатки по висцеральному типу.Избыточная масса тела у женщин старшего возрастного периода ассоциируется сранним возрастом первых родов, отсутствием или небольшим количеством родов,выраженной прибавкой в весе в период беременности, коротким периодомгрудного вскармливания[349].

В период менопаузы происходит снижение уровняанорексигенных факторов, таких как холецистокинин, лептин, дофамин, асодержаниенорадреналина,нейропептидаYигаланина,обладающихорексигенным эффектом, повышается, что вносит весомый вклад в нарастаниемассы тела. Причиной перераспределения жировой ткани наиболее вероятноявляются вышеперечисленные возрастные гормональные изменения: дефицитэстрогенов, снижение ДГЭА и его сульфата, снижение секреции соматотропногогормона. Кроме того, в этот периодпроисходит снижение чувствительноститканей к инсулину с развитием гиперинсулинемии[204].В исследованииDECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic criteria inEurope) установлена высокая частота выявления МС у женщин в постменопаузе,которая составляет от 38% до 49%[549].

В ряде работ также была подтвержденасвязь наступления менопаузы с развитием МС[414, 558]. Так, в работе Miller V.M.38и соавт.[414] было показано, что постменопауза является независимымпредикторомразвитияМС,Инсулинорезистентностьвитомчисле,длительнаявстранахбывшегогиперинсулинемия,СССР.которыерассматриваются в качестве патофизиологической основы МС, вызываютактивацию РААС, СНС[174, 340, 488], увеличение объема циркулирующей кровиза счет увеличения реабсорбции ионов натрия и воды в дистальных канальцахнефронов.Крометого,гиперинсулинемиясамапосебестимулируетпролиферацию сосудистых ГМК, повышает чувствительность ГМК артериол кпрессорному влиянию катехоламинов и АТ II исоответственно увеличениюОПСС[271, 526].Роль лептина в развитии ССЗ у мужчин и женщинПовышение уровня лептина является независимым ФР развития ССЗ.

Внескольких крупных популяционных исследованиях была показана сильнаяпрямая корреляционная связь между высоким уровнем лептина и развитиемССО[379, 512, 570, 576].ГиперлептинемияиграетважнейшуюрольвпатогенезеАГприожирении[193], в том числе посредством активация лептином СНС[251, 429].Симпатическаяожирением,гиперреактивностьспособствуетявляетсяповышениюАДобщейчертойвследствиепациентовспериферическойвазоконстрикции и увеличения почечной канальцевой реабсорбции натрия.Лептин является важным гуморальным фактором, участвующим винициации фиброза. Описано, что гиперлептинемия стимулирует синтезвазоконстрикторов AII и ЭТ-1[470, 578]. В некоторых исследованиях показано,что введение лептина оказывает вазодилатирующий эффект за счет стимуляцииeNOS эндотелиальных клеток и ГМК[360, 486]. В противоположность этомудлительное воздействие лептина на культуру эндотелиальных клеток приводит кснижению биодоступности NO несмотря на двукратное увеличение экспрессииeNOS[355], что, по-видимому, обусловлено нарастанием окислительного стресса,поскольку лептин способствует образованию реактивных форм кислорода в39эндотелиальных клетках и ряда провоспалительных цитокинов, например, ФНО-и ИЛ-6.В ряде исследований показана способность лептина стимулироватьэкспрессию ТФР, активность локальной ренин-ангиотензиновой системы,пролиферациюэндотелиоцитовгиперфильтрации,апозжеиГМКстойкогососудов,сниженияавпочкахпочечногоразвитиекровотока,формирование гломерулосклероза, МАУ и неселективной протеинурии и какисход терминальной ХБП[581].Как известно, уровень одного из важнейших гормонов жировой тканилептина у женщин выше, чем у мужчин.