Диссертация (Гендерные особенности механизмов становления и эволюции эссенциальной артериальной гипертензии), страница 5

Так,высказывается предположение о секреции маткой простагландинов, которыеоказывают вазопротективное, вазодилатирующее и антиатерогенное действие[36,71]. Результаты исследований по сравнению функции яичников у женщин послеГЭ с сохранением придатков и после аблации эндометрия показали сопоставимоеснижение кровотока и уровня эстрадиола, что, вероятно, свидетельствует о ролифункционирующего эндометрия, как рецепторного органа который участвует всистемегипоталамус-гипофиз-яичники-коранадпочечников-щитовиднаяжелеза[188].Менопауза как ФР ССЗ у женщинДо наступления менопаузы риск развития АГ и ССО у мужчин выше, чем уженщин[412, 535]. Однако, критическим моментом для здоровья женщиныявляется завершение репродуктивного периода.

Современная женщина почтитреть жизни проводит в постменопаузе. Менопауза в России в среднем наступаетв 49-51 год[126].Современные демографические тенденции характеризуются прогрессивнымпостарением населения, в связи с чем в развитых странах количество людейстарших возрастных групп достигло трети. По данным демографов ООН уже в282009г.

доля лиц в возрасте ≥60 лет в таких регионах как США, Япония и ЗападнаяЕвропа составляла 18-30%, а в возрасте ≥80 лет – 20-21%. При этом по расчетамООН эти показатели к 2050г. возрастут до 27-44% и 29-35% соответственно. ВРоссии в 2009г. 18% населения были в возрасте ≥60 лет, а 16% - ≥80 лет.Планируется, что к 2050г. в Российской Федерации эти показатели достигнут 32 и19% соответственно [583]. При этом темпы старения населения различны средимужчин и женщин.

Так, на 100 женщин ≥ 60 лет в Японии приходится 79 мужчин,в США – 80, в странах Западной Европы – 78, в то время как в России – только 52.После 80 лет этот показатель в перечисленных странах составляет 50, 56, 47 и 30мужчин на 100 женщин.Подобная ситуация связана с тем, что ожидаемая продолжительность жизниженщин больше, чем у мужчин на 12,4 года в России и на 5,4 года в развитыхстранах ЕС[103].

Вследствие этого наиболее интенсивный прирост населенияхарактерен для старших возрастных групп именно женской части населения. Приэтом уже сегодня 90% женщин в мире переступают рубеж менопаузы и 55%достигают возраста 75 лет[420]. Доля женщин в возрасте старше 60 лет запоследние 30 лет возросла с 11,6 до 15,0%, на сегодняшний день 90% женщин вмире переступают рубеж менопаузы и 55% достигают возраста 75 лет[12].Высокая распространенность ССЗ у женщин старше 50 лет, свидетельствуето необходимости изучения особенностей течения АГ в перименопаузе, посколькуименно в этом возрастном периоде формируются нейрогуморальные иметаболические сдвиги, которые способствуют значительному увеличению рискаразвития ССО[190, 339].

Действительно, хорошо известно, что гормональнаяперестройка у женщин, сопровождающая угасание репродуктивной функции,сопряжена со сложными нейроэндокринными сдвигами, затрагивающими нетолько половые железы, но и всю систему гипоталамус-гипофиз-яичники-коранадпочечников-щитовидная железа [116].1.4. Гормональное обоснование гендерных различий ССЗГендерные особенности функционирования систем жизнеобеспечения и, в29частности, ССС обусловлены не только гормональными факторами. Имеютсяданные о наличии помимо очевидных гормональных и других различий междуполами,проявляющихсянаморфологическом,микроциркуляторном,хромосомном, клеточном и субклеточном уровне вне непосредственного влияниягормонов[247, 442].

В том числе указывается на существенные различия системподдержания объемного гомеостаза, которые могут проявляться в различныхпутях развития ССЗ у мужчин и женщин[317]. С генетической точки зрениягендерные различия определяются неодинаковым уровнем транскрипции генов, асоответственно разной плотностью и чувствительностью рецепторного аппарата исинаптической сети, интенсивностью и скоростью синтеза белка, в том числеферментов, нейромедиаторов и самих гормонов[200, 410, 516]. Имеются данные огендерных различиях активности таких ферментных систем, как цитохром Р450.Так,у мужчин выявляется более высокая активность ферментов CYP1A2,CYP2D6, CYP2E1, а у женщин - CYP3A4, что определяет некоторые различия вэффективности и переносимости ряда препаратов[574]. Тем, не менее самымиочевидными и доступными исследованию являются гормональными различия.Привлекательность этого аспекта гендерной кардиологии связана и с наличиемпотенциальнойвозможностикоррекциинарушений,обусловленныхгормональными сдвигами.

Эффекты половых гормонов выходят далеко запределы репродуктивной системы. Описаны существенные половые различияфункционирования надпочечников, щитовидной железы. Имеются данные оразличиях активности РААС, брадикиниковой системы, СНС, активностижировой ткани у мужчин и женщин.Основу патогенетических особенностей формирования АГ у мужчин иженщин переходного возраста составляет изменение статуса большинствагормональных систем: эстрогенов, прогестерона, кортизола, андрогенов, ДГЭА-С,соматотропного гормона, инсулина и чувствительности к нему, лептина ичувствительности к нему, РААС, обмена биогенных аминов.30Роль эстрогенов в развитии ССЗ у мужчин и женщинНеопровержимые доказательства связи между риском развитием ССЗ, и вчастности АГ, атеросклерозом и ИБС, у женщин, и уровнем эстрогенов полученыв трех крупных проспективных исследованиях: Framingham Study (поднаблюдением находились 1234 женщины в возрасте 53-83 лет), Nurses’ HealthStudy (32 317 женщин 30–50 лет), Lipid Research Clinic Study (2269 женщин 40–69лет).

Доказано, что антиатеросклеротическое действие женских половыхгормонов реализуется до наступления менопаузы, что объясняет более низкийуровень сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин в репродуктивномвозрасте и манифестацию ССЗ на 10-15 лет позже, чем у мужчин.Эндогенные эстрогены способствуют повышению эластичности сосудистойстенки[278], системной вазодилатации вследствие улучшения эндотелиальнойфункции[376], снижению активности РААС за счет подавления активности АПФ,асоответственносинтезаАТII,рецепторов[266], а также активацииуменьшениячувствительностиАТ1-Ca2+ каналов мембран ГМК[505, 582].Помимо этого, эстрогены обладают свойством подавлять пролиферацию ГМКсосудистой стенки[187,514,580] и предотвращению активации коллагена I и IVтипа, связанной с ТФP-β [433,580] и, в противоположность этому, способствуютэндотелиальной пролиферации и ангиогенезу[352, 520].

Помимо этого, подавляясинтез тромбоксана A2, эстрогены блокируют агрегацию тромбоцитов[301],увеличивают синтез простациклина[555] и повышают чувствительность кинсулину[336]. Дефицит эстрогенов в постменопаузе приводит к нарушениюуказанных механизмов регуляции АД, а также к снижению активностилипопротеиновой липазы подкожной жировой клетчатки бедренно-ягодичнойобласти, что может влиять на процессы перераспределения жировой ткани испособствоватьформированиювисцеральногоожиренияуженщинвпостменопаузе [204]. Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты эстрогеновпроявляются и в модуляции соотношения циркулирующих липопротеидов(снижение холестерина ЛПНП и увеличение холестерина ЛПВП)[442].

В рядеисследований было показано, что заместительная терапия эстрогенами, начатая в31раннейпостменопаузе,можетзамедлятьпроцессыкальцификацииатеросклеротических бляшек [262].Эндотелиальные эффекты эндогенных эстрогенов проявляются за счетвоздействия на все механизмы регуляции сосудистого тонуса (табл. 1). Показано,что эстрадиол вызывает быстрое высвобождение NO из эндотелиоцитов за счетнегеномного механизма стимуляции эстрогеновых  рецепторов в эндотелии[209, 392], сходного с антагонистами кальция. Описаны и классические геномныемеханизмы стимуляции NO синтеза эстрогенами посредством повышенияэкспрессии белка eNOS[490].

Помимо этого имеются данные о способностиэстрадиола стимулировать нейрональную NOS, что способствует в том числеснижению активности СНС[368].Рядом авторов выявлена способность эстрогенов модулировать функциюэндотелиязасчетсниженияэкспрессииферментаНАДФ-оксидазыисоответственно уменьшения синтеза активных супероксида и пероксинитрата,способствующих снижению биодоступности NO[413].Роль прогестерона в развитии ССЗ у мужчин и женщинБлокируя вход ионов кальция в ГМК сосудов, прогестерон оказываетвазодилатирующийэффект[176],абудучиэндогеннымантагонистомальдостерона, способствует уменьшению реабсорбции ионов натрия в дистальномсегменте нефрона[508].

С этим связано мнение о том, что снижение уровняпрогестерона может приводить к активации реабсорбции натрия, его накоплениюи, соответственно, повышению АД. Ряд авторов считает, что связанная соснижением прогестерона задержка и перераспределение натрия в организмепредставляет собой один из важнейших механизмов развития АГ у женщин впостменопаузальном периоде[533]. Возможно, что усиление реабсорбции натрияобусловлено и гиперинсулинемией, характерной для больных с андроиднымтипом ожирения, развивающимся в постменопаузе[73, 163].Таблица 1Эндотелиальные эффекты половых гормоновВазодилатацияРААССистема NOЭстрогеныПрогестеронТестеростеронДГЭА-С+ [226]+ [226]+ [226]+ [226]↓ синтеза ренина [476, 293,↑ чувствительность и↑ синтеза ренина,237];стабильность к АТ1-ангиотензиногена,↓ активности АПФ[468];рецепторам [442];экспрессии↓ чувствительности к АТ1-антиминералкортикоидАТ1рецепторов,рецепторам [442];активности РААС↑ экспрессии АТ2рецепторов[476]↑ экспрессии гена NOS;↑ экспрессии гена NOS[442]; ↑ продукции NO[585]↑ продукции↑ высвобождения NO на↑ продукции NO[442]NO[585]рецепторном уровне;↓ уровня АДМА [353]↑ активности eNOS, nNOS↓ активности iNOS[415]Пролиферация ↓ за счет ↑ уровняцАМФ[248];↓ пролиферации [442]Низкий уровень ↑пролиферации ГМК,высокие - ↓ [524]33ЭТ-1ПростациклинОкисление↓ базальной и↓ базальной и↑ синтеза [585],стимулированнойстимулированнойэкспрессии ЭТАпродукции[249]продукции[249]рецепторов↑ активности ЦОГ-1 и↑ активности ЦОГ-1 и↓ синтеза PgI2[442]синтеза PgI2[442]синтеза PgI2[442]↓ супероксида-аниона;↑ супероксида-аниона;↓ периоксинитрита;↑ периокси-нитрита;↓ липопероксидов;↑ липопероксидов;↓ экспрессии НАДФ-↑ экспрессии НАДФ-оксидазы[442]оксидазы[442]Фибринолиз↑синтеза тПА [231]↓ синтеза ПАИ-1[235]Брадикинин↑чувствительностирецепторов[390]Гомоцистеин↓ уровень[442]↑ уровень[442]34Роль андрогенов в развитии ССЗ у мужчин и женщинДети до наступления пубертатного возраста имеют одинаковый уровеньАД, в то время как с началом полового созревания уровень АД у мальчиковстановится выше, а степень ночного снижения ниже, чем у девочек[294] чтоследует рассматривать как ранние проявления нарушений регуляции АД.Кастрация самцов крыс со спонтанной гипертензией замедляет развитие АГ[395],также как и длительный прием антагониста рецепторов тестостерона[476], авведение тестостерона в организм самок приводит к повышению АД.

Повышениеуровня андрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников ивирилизирующими опухолями яичников также сопровождается повышениемАД[525, 547].Результаты исследований, посвященных изучению уровню андрогенов вперименопаузе, противоречивы. В ряде экспериментальных и клинических работпоказано развитие гиперандрогении в период постменопаузы[273, 333]. Так, висследовании Jiroutek и соавт., выявлено повышение уровня тестостерона иандростеронауженщинвпостменопаузеспостепеннымснижениемконцентрации эстрадиола на протяжении 10 лет наблюдения[333].