Диссертация (Токсические фосфорные некрозы лицевого черепа), страница 4

В период с 1998 по 2004 год Research on Adverse Drug Eventsand Reports (RADAR) сообщил о 561 случае развития ОН у онкологическихпациентов, принимающих золендронат [128].23Как уже упоминалось ранее, в связи с возросшим количеством атипичныхостеомиелитов, протекающих по типу тотальной гибели костной ткани(остеонекрозу) возникла необходимость в корректировке названия группызаболеваний, обусловленной предварительным введением лекарственных средствв организм человека, которые определяют развитие остеонекроза.

На смену ранеепризнанного названия – бисфосфонат-ассоциированные остеонекрозы челюстей[167]рекомендованоиспользоватьтерминпрепарат-ассоциированныеостеонекрозы челюстей в связи с возросшим количеством случаев остеонекрозов,вызванных приемом антирезорбтивных (Denosumab) или антиангиогиогенныхпрепаратов. Ингибитор лиганда RANK (Denosumab) ингибирует функциюостеокластов и связанную с этим резорбцию костной ткани. Тем не менее,ингибиторы лиганда RANK не встраиваются в структуру костной ткани, аоказываемый эффект на ремоделирование костной ткани нивелируется через 6месяцев после последнего применения. Ингибиторы ангиогенеза нарушаютформирование новых кровеносных сосудов путем присоединения к различнымсигнальным молекулам нарушающим сигнализирующий ангиогенез каскад.Данные препараты показали свою эффективность в лечении образованийжелудочно-кишечноготракта,почечноклеточномраке,нейроэндокринныхобразованиях и других злокачественных опухолях [216,305,343,344].Вышеизложенные рекомендации были выработаны без учета другогозаболевания,характеризующегосятакжепредварительнымвведениемлекарственных препаратов, изготавливаемых в кустарных условиях в качественаркотического препарата.

С 2002 года отмечается появление токсическихфосфорных остеонекрозов лицевого черепа, вызванное приемом синтетическихнаркотических препаратов (дезоморфин, первитин), при изготовлении которых, вдомашних условиях, используется красный фосфор [1,3-9,17,36-40,53-57,5964,135]. Недостаточное освещение данного заболевания в доступной клиническойлитературе породило некоторое замешательство и задержку в выборе метода испособов лечения данных пациентов. Отсутствие знаний о возможности развитияданного заболевания у пациентов с наркотической зависимостью способствовало24недостаточно точному собранному анамнезу жизни и заболевания. Даннаяпроблема стала наиболее актуальна с середины 2000-х годов в связи смолниеносным распространением данного наркотического препарата, так какописание его изготовления было детально представлено в интернете, а его синтезв домашних условиях занимает менее 40 минут.Анализданныхлитературыпоказываетраспределениебольныхснаркотической зависимостью в различных центрах: так с 2008 по 2012 годы Г.П.Рузин и соавт.

(2013) обследовали 78 пациентов с наркотической зависимостьюот первитина [72], А.П. Нестеров (2012) описывает изменения у 57 пациентов снаркотической зависимостью от дезоморфина [55], под наблюдением Н.Г.Баранник (2013) в период с 2010 по 2012 гг. находилось 108 пациентов с«атипичным» остеомиелитом челюстей на фоне приема наркотических средств[3].В связи с этим под определение препарат-ассоциированные остеонекрозычелюстей (с возможным включением остеонекрозов на фоне наркотическойзависимости от дезоморфина и первитина) следует относить пациентов приналичии всех перечисленных симптомов:1.Прохождение или ранее проведенное лечения антирезобтивнымии/или антиангиогенными препаратами.2.Наличие обнаженной костной ткани или наличие свищевых ходовчерез которые зондируется костная ткань, которая сохраняется более 8 недель3.Отсутствие ранее проведенной лучевой терапии челюстей илиочевидных метастатических поражений челюстей.1.4 Этиология токсических фосфорных некрозов лицевого черепаСуществуют различные пути попадания фосфора и его соединений ворганизмчеловека:такватмосферупроизводственныхпомещенийнапредприятиях фосфорной промышленности в виде паров и газов выделяютсяжелтый фосфор, фосфорный ангидрид, фосфин, фтористый водород и другиесоединения, которые оказывают воздействие на организм, в частности на25слизистую оболочку органов дыхания и полости рта.

В производстве желтогофосфора его соединения могут проникать через органы дыхания, призаглатывании пищи через желудочно-кишечный тракт и через обожженную кожу[203].Современные бисфосфонатные препараты применяются преимущественновнутривенно, а так же перорально, в связи с чем необходимо фиксироватьсуммарную дозу препарата за весь период лечения [2,15,27,30,149,22,246,304,350].Новообразования молочной железы на поздних стадиях в 73% случаевимеют метастатические очаги в костной ткани [144].Пациентам с множественной миеломой рекомендуется назначать инфузии втечение двух часов 90 мг памидроната или 4 мг золендроновой кислоты в течение15 минут каждые 3-4 недели при наличии на обзорных рентгеновских снимкахлитическойдеструкциикостнойтканииликомпрессионныхпереломовпозвоночника [225].Аминобисфосфонатные препараты и их внутривенное введение в 4,4 разачаще связывают с развитием остеонекрозов челюстей, чем при приемебисфосфонатных препаратов без содержания атома азота [123,140].Лица с наркотической зависимостью кустарно изготавливают препарат«дезоморфин»изкодеинсодержащихлекарственныхсредств:«Коделак»,«Терпинкод», «Тетралгин», «Пенталгин», «Седал-м» с добавлением органическихрастворителей, кислот, бензина, ацетона, кристаллического йода, красногофосфора и других веществ [4-8].На территории стран Восточной Европы широкое распространение получилдругойсинтетическийнаркотическийпрепарат–первитин,технологияизготовления которого схожа с производством дезоморфина, однако, вместокодеинаиспользуетсяпсевдоэфедрин,которыйэкстрагируетсяизпротивокашлевых средств [33,36-40,51,72-75,98-106].Несмотря на кажущиеся сходство клинических симптомов остеонекрозов улиц с наркотической зависимостью от первитина и дезоморфина следуетразличать две данные формы.

При сборе анамнеза у лиц с наркотической26зависимостью следует более тщательно собирать анамнестические данные, таккак большинство лиц, употребляющих первитин применяют его не более 1-2 раз всутки, а максимальные сроки или «марафоны» - непрерывного использованияпервитина составляют 3-4 недели. Дезоморфин же за счет его короткого действиявынуждает большинство пациентов применять его от 2 до 12 раз в сутки внепрерывном режиме. Данные темпы применения дезоморфина, а так жеколлективный подход при его изготовлении, где у каждого посетителя притонасуществует своя определенная роль, приводит к тому, что в отличие отмногократной обработки красного фосфора, полученного путем соскобов сбоковой поверхности спичечных коробков при изготовлении первитина, во время«варки» дезоморфина красный фосфор остается сильно загрязнен побочнымипродуктами фосфорной спичечной массы: сурик железный, пиролюзит (двуокисьмарганца), стеклобой, костный клей, клей мездровый, антимоний, природный мел,декстрин.В связи со столь разнообразными веществами и соединениями, которыемогут вступать между собой во взаимодействие при нагревании и давлении,выявить единственное активное вещество, тропное к костной ткани непредставляется возможным, а механизм токсического действия суррогатныхнаркотических препаратов должен рассматриваться в совокупности со всемииспользуемыми веществами.Несмотря на разумный пессимизм клиницистов по поводу различныхвеществ и соединений, получаемых при изготовлении первитина и дезоморфина,в 2012 году Мостовой С.О.

и соавт. в своей работе проводит следующиенаблюдения: «При восстановлении эфедрина йодистым водородом, которыйгенерируется при взаимодействии красного фосфора с йодом в присутствии воды,возможно протекание ряда процессов, приводящих к образованию побочныхпродуктов,втомчислеиаминофосфонатов–структурныханалоговбифосфонатов. Ключевой стадией данного процесса является перегруппировкаАрбузова, переводящая фосфиты в фосфонаты» и делает вывод, что «винтовые27остеомиелиты» с высокой долей вероятности можно отнести к фосфонатнымостеонекрозам челюстных костей. [51]В свою очередь описание возможного превращения желтого фосфора ваминобисфософонаты на фосфорном производстве и в условиях спичечныхфабрик еще в 2008 году описал Marx [250].1.5 Патогенез токсических фосфорных некрозов лицевого черепаНесмотря на более чем десятилетний период наблюдений ПАОНЧпатофизиологические механизмы их развития до сих пор до конца не ясны.Предложенные гипотезы объясняют уникальную локализацию остеонекрозов вчелюстях за счет нарушения ремоделирования костной ткани [274] илиповышенной супрессии резорбции кости, ингибировании ангиогенеза, постоянноймикротравмой, подавлением врожденного или приобретенного иммунитета,недостатком витамина D, токсичностью БФ на мягкие ткани, наличиемвоспаления,радиотерапией,назначениемкортикостероидов,перенесеннойвирусной или грибковой инфекции, воздействием различных химическихпрепаратов – крезол, формокрезол, кокаина и присоединением инфекции, втомчисле вирусной.

[25,26,29,118,173,174,189,245,272,276,292,319,349,352].В работах обобщается, что в области торусов, экзостозов и челюстноподъязычной линии слизистая оболочка, достаточно тонкая и более подверженаслучайной травме, даже при ее отсутствии в анамнезе, а пониженноекровоснабжение в данных областях и незначительная ишемия способствуетраспространению инфекции [123,155,246,256,315,342,353].Наличие инфекции длительное время считалось основным компонентомразвития ОНЧ. В ранних публикациях особое мнение отводилось ролиАктиномицет в области некротизированной кости при проведении биопсии.Различныеисследованияоцениваливозможностьобразованиясложнойбиопленки на поверхности некротизрованной кости, а выявленная комбинациябактерий, грибов и вирусов на поверхности кости возможно требует болеепродуманной тактики лечения данного заболевания [120,144,172,180,244,].28Из кровеносной системы от 20 до 80 % бисфосфонатов поглощаютсякостной тканью, а остаток быстро выводится с мочой.

Область сорбции, какправило, совпадает с областями формирования кости. После адсорбции частьмолекул бисфосфоната может десорбироваться по мере выведения препарата смочой в соответствии с общими физико-химическими закономерностями. Понекоторым данным большая часть бисфосфонатов со временем покрываетсяновыми наслоениями костной ткани и оказывается «захороненной» [170,171,308].Альвеолярные части челюстей являются единственными костями, которыевыстоят в окружающую среду. Уровень ремоделирования костной тканичелюстей в 10 раз больше, чем у большеберцовой кости. Как следствие,челюстные кости накапливают большее количество бисфосфонатов.