Автореферат (Разработка состава и технологии аппликационных лекарственных форм для лечения анальных трещин), страница 4

Нейтрализациядисперсии "РАП : вода"ТП 5.3 Добавление эмульгатораи раствора консервантовТП 5.4. ПеремешиваниеТП 6.1. Введение раствора ИДНТП 6.2. ГомогенизацияУМО 8.1. Фасовка геляКх КмУМО 8.2. УпаковкаГотовый продукт.Карантинное хранениеНа складКт - контроль технологический, Кх – контроль химический, Км - контроль микробиологическийРисунок 14. Технологическая схема получения крема ИДН 0,5%.Стандартизация разработанного крема ИДН 0,5%, проводилась по тому же принципу,что и стандартизация геля ИДН и включала также обоснование номенклатуры показателейкачества, разработку методик пробоподготовки и их определения, а также создание проекта НД,19в соответствии с которым для установления срока годности исследовалась стабильность впроцессе хранения.При изучении микропрепаратов крема ИДН видно, что объект исследования имеетгомогенную структуру, просматриваются очертания капель масляной фазы (рисунок 15-А).Чтобы лучше рассмотреть структуру крема, микропрепараты готовились с добавлением водыдистиллированной.

В разбавленных препаратах хорошо видны капли масляной фазыжелтоватого цвета размером от 1 до 25 мкм (рисунок 15-Б). Так же в микропрепаратах кремаИДН не обнаружено кристаллов субстанции ИДН, что говорит о полном растворениисубстанции в основе крема.АБРисунок 15. Микрофотография крема ИДН без разбавления, объектив 40х(А), микрофотографииразбавленного крема ИДН, объектив 40х(Б).Для установления срока годности разработанного крема ИДН 0,5 %, была изучена егостабильность при хранении в естественных условиях. Для этой цели, были изготовлены 5 серийпо 30 г, в качестве упаковки использовали алюминиевые тубы (ТУ 64-7-678-90) с внутреннимлаковым покрытием на основе клея БФ-2 (ГОСТ 12-172-74).

Результаты изучения стабильностикрема в течение 30 месяцев показали, что все образцы, которые были заложены на хранение,полностью соответствовали всем установленным показателям качества. Таким образом, наосновании полученных результатов можно говорить о стабильности крема ИДН 0,5% прихранении в естественных условиях в алюминиевых тубах и установить срок годности 24месяца.Совокупность всех проведённых исследований позволила разработать проект НД накрем ИДН, который был назван «ИДН крем 0,5 %, для местного применения», спецификациякоторого представлена в таблице 7.20Таблица 7Спецификация «ИДН, крем 0,5%, для местного применения»ПоказателиОписание:Подлинность ИДНМетод испытанияНормыВизуальноКрембелогоцвета,однородный,посторонних механических включенийзапахаСоответствие профилю СОЯМРМассасодержимого ГФХIII,упаковки1.4.2.007.15безиОФС Должна выдерживать требованияОднородностьВизуальный ГФ ХIII; Не менее чем в трех пробах из четырех неОФС1.2.1.1.4.1.0008.15 должно наблюдаться видимых частиц.pH10%водного ГФХIII, от 6,5до 7,5извлечения кремаОФС1.2.1.004.15потенциометрическиМикробиологическаячистотаКоличественноеопределение ИДНУпаковкаГФXIII,1.2.4.0002.15ОФС не более 100 аэробных бактерий, дрожжевых иплесневых грибов, отсутствие St.

Aureus, Ps.AeruginosaЯМРСодержание ИДН должно быть от 0,45% до0,55%По 30 г в алюминиевые тубы (ТУ- 64-7-678-90) Каждую тубу вместе синструкцией по применению помещают в пачку.МаркировкаВ соответствии с НД.ХранениеСрок годностиФармакологическоедействиеВ сухом, защищённом от света месте, при комнатной температуре2 годаСредство для местного лечения анальных трещинБиофармацевтическое и биологическое сравнительное изучение аппликационных формИДНСравнительное изучение фармацевтической доступности ИДН в аппликационныхлекарственных формах для местной терапии АТ осуществлялось с целью подтвержденияобоснованности двух лекарственных форм геля и крема.

Кроме фактической способностидействующего вещества высвобождаться из лекарственной формы, представляла также интерескинетика процесса высвобождения, что и сделало необходимым проведение сравнительногоизучения биофармацевтических характеристик геля и крема ИДН. Данное исследованиепроводилось по методике – равновесный диализ через полупроницаемую мембрану (поКрувчинскому).21высвобождениеИДН, %10080776260402001471,5 80051015442932182311202559крем ИДН42303540время, мин45гель ИДН50556065Рисунок 16. Кинетика высвобождения ИДН из разработанных лекарственных форм.Как видно из графиков рисунка 16, отражающих профиль высвобождения ИДН из геля икрема, скорость высвобождения ИДН из геля выше, поскольку выход 32 % лекарственноговещества достигается в течение первых 20 минут, что примерно в два разавыше чеманалогичный показатель у крема – 18 % ИДН.

В целом максимальная полнота высвобожденияИДН достигается в течение 60 минут и составляет из геля и крема, 77 % и 59 % соответственно.Увеличениевремениэкспериментанецелесообразно,посколькувзаимодействиеаппликационных лекарственных форм с местом нанесения и время ожидаемого ощутимогоэффекта ограничивается несколькими минутами.Таким образам, профиль кинетической кривой и опережающий выход ИДН из геляподтверждает целесообразность выбранных форм и предлагаемую тактику их использования вкомплексной терапии АТ, заключающуюся в назначении геля для купирования болевыхощущений при острой фазе и поддерживающей терапии кремом для заживления дефектаслизистой.Для подтверждения специфической активности и отсутствия местного раздражающегодействия проведено сравнительное исследование препаратов «гель ИДН 0,5 %» и «крем ИДН0,5 %» на лабораторных животных.В опытной группе животных, получавших гель и крем ИДН 0,5 % результаты оценкиместно-раздражающего действия на слизистую прямой кишки не отличались от группыживотных получавших препарат-плацебо.

Гель и крем ИДН 0,5 % не вызвали какого-либоместно-раздражающего эффекта на кожу и мышечную ткань у животных опытных групп.Экспериментальную оценку специфической активности (ранозаживляющего действия)разработанных лекарственных форм ИНД 0,5 %, проводили на моделях повреждений слизистойпрямой кишки путём формирования анальной трещины у лабораторных животных методомхирургического воздействия.Результаты проведенного сравнительного изучения заживляющей способности показали,что местное применение препарата «ИДН гель 0,5 %» сокращает сроки регенерации иувеличивает скорость заживления ран почти в 3 раза относительно контроля и в 2 раза22относительно плацебо.

В случае препарата «ИДН 0,5%, крем» установлена высокаяранозаживляющая способность, его использование сокращает сроки регенерациииувеличивает скорость заживления ран в 2 раза относительно контроля. Заживление ран послеприменения образцов геля и крема с ИДН на 3-е сутки происходило более эффективноотносительно плацебо (таблица 8).Таблица 8Периоды полузаживления экспериментальных ран на модели анальной трещиныГруппа животныхПериод полузаживления, сут:Контроль21 ±0,98*ИДН гель 0,5%Плацебо-гель6,57±0,79*18,59 ±0,49*ИДН крем 0,5%Плацебо-крем10,96±0,79*16,52 ±0,49*Примечание: * — P<0,05 – достоверность различий в опытной группе по сравнению контролем.Таким образом, сравнительное биофармацевтическое и биологическое исследованиеразработанных аппликационных лекарственных форм с ИДН для местного лечения АТпоказало высокую степень фармацевтической доступности действующего вещества иобъективность рекомендаций использования геля ИДН 0,5 % для острой фазы и крема ИДН0,5% для окончательного заживления.

Результаты оценки применения разработанныхлекарственных препаратов у лабораторных животных показали безопасность местногоиспользования и высокую репаративную эффективность при лечении анальной трещины напатологической модели.ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. На основании результатов изучения растворимости субстанции ИДН в разных полярных инеполярных системах растворителей были выбраны дисперсионные среды для ИДН в гелеПЭГ400:СЭ:вода в соотношении 5:1:4 и масло касторовое в креме, обеспечивающиеприемлемую растворяющую способность.2.

Обоснованы и разработаны состав и технология геля ИДН 0,5 % на основе Ареспола 1 %для лечения первой фазы воспалительного процесса АТ. Обоснованы и разработаны состави технология крема ИДН 0,5 % на основе 1 % Ареспола в составе 20% масляной фазыкасторового масла для лечения второй и третьей фазы воспалительного процесса АТ.3. Разработаны методики стандартизации геля ИДН 0,5 % методами - ВЭЖХ и ЯМР1Н, и длякрема ИДН 0,5 % методом - ЯМР1Н.4.

На основании изучения стабильности лекарственных форм ИДН в естественных условияххранения по всем показателям качества, были установлены сроки годности (2 года) дляобеих разработанных лекарственных форм.235. На основании доклинических исследований были доказаны репаративная способность, иотсутствие местно-раздражающего действия разработанных лекарственных форм ИДН.6. Разработаны проекты НД на препараты «ИДН 0,5 %, гель» и «ИДН 0,5 %, крем».7. Поданы заявки в Роспатент и получены: патент РФ на изобретение №2538079 «Композициядля лечения анальных трещин»; патент РФ на изобретение № 2595799 «Композиция длялечения анальных трещин в форме крема».Практические рекомендации.