Автореферат (Разработка состава и технологии аппликационных лекарственных форм для лечения анальных трещин), страница 3

Гельбесцветный, прозрачный, однородный и имеет гелеобразную консистенцию, при аппликациилегко наносится, не обладает липкостью, не пачкает одежду.12ВР.1.ПолучениеочищеннойВР 2.1. Санитарная подготовкапомещенийВР 2.2. Подготовка персонала кработеВР 2.3. Подготовка аппаратурыи оборудованияВР 3.1.ВР3.1. ПриемПриём ии распределениераспределениесырьяВР 3.2.

ВзвешиваниекомпонентовТП 4.1.Растворение ИДН вПЭГ-400водыВР.2. Санитарная подготовкапроизводстваКх, КмСточные водыВР 3. Подготовка сырьяКт КмТП.4. Растворение ИДН всистеме растворителейПотеримеханическиеПотеримеханическиеТП 4.2.Добавление СЭ 95%ТП 5.1. Диспергирование инабухание Ареспола в водеТП5.Приготовлениегелевой основыКт, КмПотеримеханическиеТП 6. Приготовление геляИДНКт, Кх, КмПотеримеханическиеУМО 7.

Фасовка иупаковкаПотеримеханическиеТП 5.2. Нейтрализациядисперсии "Ареспола : вода"ТП 5.3. ГомогенизацияТП 6.1. Введение раствора ИДНв гелевую основуТП 6.2 Перемешивание игомогенизацияУМО 7.1. Фасовка геляКх КмУМО 7.2. УпаковкаГотовый продукт.Карантинное хранениеНа складКт - контроль технологический, Кх – контроль химический, Км - контроль микробиологическийРисунок 9. Технологическая схема получения геля ИДН 0,5 % на основе Ареспола.Стандартизация и изучение стабильности геля ИДННоменклатура показателей качества геля ИДН соответствует требованиям ГФ ХIII.ПодлинностьиколичественноесодержаниеИДНустанавливалиспомощьюразработанных и валидированных методик ЯМР- Н1 и ВЭЖХ в обращенно-фазовом режиме.С целью определения рН 10 % водного извлечения геля ИДН в соответствии с13требованиямиГФХIII,ОФС.1.2.1.0004.15,былипроанализированыобразцыгеля,изготовленные в разные сроки, что позволило нормировать значение рН 7,0±0,5 .Для подтверждения однородности геля и присутствия в нем ИДН в растворенном видебылиизучены микроскопические структуры субстанции ИДН и разработанного геля спомощью микроскопа «Ломо, МИКМЕД – 1» (рисунок 10).АБРисунок 10.

Микрофотография субстанции ИДН объектив х9(А ). Микрофотография геля ИДНобъектив х4. (Б).Результаты данного изучения показали, что гель ИДН представляет собой однородную,прозрачную бесцветную массу, в которой встречаются пузырьки воздуха (в виде черных точекна рисунке 10 Б). Кристаллов субстанции в микропрепаратах не обнаружено.

Этосвидетельствует о том, что субстанция ИДН полностью растворяется в исследованнойлекарственной форме.Для изучения стабильности геля при хранении в естественных условиях былиизготовлены 5 серий геля 0,5 % ИДН с применением разработанной технологии и расфасованыпо 30 г в алюминиевые тубы (ТУ 64-7-678-90).Результаты этого исследования в течение 30 месяцев, показали полное соответствие геляИДН всем показателям качества, что позволяет говорить о стабильности геля при хранении вестественных условиях при комнатной температуре в алюминиевых тубах в течение 24 месяцев.На основании проведённых исследований составлен проект НД на гель, которому былодано название «ИДН 0,5%, гель для местного применения».Спецификация препарата «ИДН 0,5%, гель для местного применения» представлена втаблице 4.14Таблица 4Спецификация «ИДН, гель 0,5%, для местного применения»ПоказателиОписание:Подлинность ИДНМетод испытанияВизуальноЯМРВЭЖХМасса содержимого ГФ ХIII,ОФСупаковки1.4.2.007.15ОднородностьВизуальный.

ГФ ХIII;ОФС1.2.1.1.4.1.0008.15pH 10 % водногоГФ ХIII,извлечения геляОФС1.2.1.004.15потенциометрическиМикробиологическая ГФ XIII,чистотаОФС.1.2.4.0002.15Количественноеопределение ИДНУпаковкаНормыОднородная, гелеобразная масса, безмеханических включений, без цвета.Соответствие профилю СО.Соответствие профилю СО.Должна выдерживать требованияНе менее чем в трех пробах из четырех не должнонаблюдаться видимых частиц.6,5-7,5не более 100 аэробных бактерий, дрожжевых иплесневых грибов отсутствие St.

Aureus, Ps.AeruginosaСодержание ИДН должно быть от 0,45% до 0,55%ЯМРВЭЖХПо 30 г в алюминиевые тубы (ТУ- 64-7-678-90). Каждую тубу вместе синструкцией по применению помещают в пачку.МаркировкаВ соответствии с НД.ХранениеВ сухом, защищённом от света месте, при комнатной температуреСрок годности2 годаФармакологическое Средство для местного лечения анальных трещиндействиеРазработка состава и технологии крема ИДНКомплексное лечение анальной трещины требует воздействия на все стадии раневогопроцесса, что обусловило разработку двух лекарственных форм: геля и крема.

Гель ИДНпредназначен для острой фазы анальной трещины. Гель ИДН обладает обезвоживающимдействием за счёт присутствия в его составе ПЭГ 400, что может способствоватьпредотвращению возможного инфицирования раны. Однако на этапах заживления АТприсутствие ПЭГ-400 в лекарственной форме может приводить к образованию рубцов придлительном применении геля. Для более эффективного заживления предложен крем, в составекоторого отсутствуют обезвоживающий компонент, и присутствует масляная фаза, в которойИДН находится в растворенном виде. Для этой цели была изучена растворимость ИДН ввазелиновом, касторовом и оливковом маслах.

Результаты данного эксперимента показали, чтонеобходимая концентрация ИДН может быть достигнута при его растворении в растительных15маслах - оливковом и касторовом, поскольку действующее вещество плохо растворяется ввазелиновом масле.Для дальнейших исследований было выбрано невысыхающее касторовое масло, т.к. онохимически более устойчиво и не стягивает края раны, к тому же обладает репаративнойактивностью. Оно широко используется в составе известных аппликационных форм. Еготерапевтический эффект объясняется слабым раздражающим действием, стимулирующимкапиллярный кровоток в месте аппликации.Крем представляет собой эмульсию, содержащую водную фазу, которая являетсяхорошей средой для размножения микроорганизмов.

В связи с этим возникает необходимостьвведения консервантов, в качестве которых можно использовать нипагин и нипазол. Известно,что нипагин или нипазол в концентрациях 0,1 - 0,2 % эффективны в отношении различныхвидов грибов и дрожжей. На основании этих данных была выбрана комбинация нипагина снипазолом 0,2 % в соотношении (3:1) для введения в состав предлагаемого крема. Дляполучения стабильной эмульсии необходимо введение эмульгатора в состав крема. Стехнологической точки зрения оптимальным явилось использование твина-80, которыйпозволилполучитьустойчивуюгомогеннуюэмульсию.Врезультатедальнейшихэкспериментов по подбору концентрации эмульгатора, нами установлено его количественноесоответствие полимеру структуро-образователю, что и было в дальнейшем использовано дляформирования устойчивых эмульсионных образцов.Для обеспечения приемственности методологии целесообразным будет использованиеструктуро-образователей из класса РАП.

Как было отмечено, РАП обладают рядомпреимуществ по сравнению с другими основами, поэтому для исследования с целью получениякрема ИДН, взяты Карбопол ETD 2020 и Ареспол.Для определения необходимой концентрации полимера, позволяющей получитьприемлемые структурно-механические свойства крема в выбранном масле, были изготовленыобразцы кремов с содержанием ИДН 0,5 % и полимера 0,5 %, 0,75 % и 1,0 % (таблица 5).Таблица 5Составы образцов кремов на различных марках РАПКомпонентыАресполКарбопол ETD 2020ИДНКасторовое маслоТвин-80НипагинНипазолВода№10,50,5200,50,150,05№20,50,5200,50,150,05№30,750,5200,750,150,0516Количество, г№40,750,5200,750,150,05до 100, 0№51,00,5201,00,150,05№61,00,5201,00,150,05При изучении структурно-механических свойств данных образцов, было отмечено, чтоувеличение концентрации полимера ведёт к увеличению значения эффективной вязкостиЭффетивнаявязкость Па.с прискорости 10обр/с(рисунок 11).30020011670100206150154113АресполКарбопол ETD2020000,20,40,60,811,2Концентрация полимеров %Рисунок 11.

Зависимость эффективной вязкости основ крема от концентрации полимера .Результаты эксперимента показали, что обе марки полимера в водной дисперсионнойсреде эмульсионного крема ведут себя однотипно, о чем говорят практически параллельныепетли гистерезиса при любых концентрациях, и угол их наклона также не сильно варьируетСкорость сдвигаобр/с(рисунок12).Ареспол 0,5% прямой403020100Ареспол 0.5% обратный0100020003000Скорость сдвига,обр/скасательное напряжение, ПааКарбопол ETD 2020 0.5%прямойКарбопол ETD2020 0.5%обратныйАреспол 0,75% прямой4030Ареспол 0,75% обратный201000100020003000Карбопол ETD 2020 0.75%прямойКарбопол ETD 2020 0,75%обратныйбСкорость сдвигаобр/сКасательное напряжение, Па40Ареспол 1% прямой20Ареспол 1% обратный00100020003000сКарбопол ETD 2020 1%прямойКасательное напряжение, ПаРисунок 12.

Зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвига образцов кремаc 0,5 % (а) , 0,75 %(б) и 1 % (с) содержанием полимеров.17Из представленных в таблице 5, оптимальными с точки зрения удобства аппликациибыли образцы №4 и №5 с содержанием Карбопола ETD 2020 0,75% и Ареспола 1 %.Высвобождение ИДН из основ с содержанием карбопола ETD 2020 0,75 % и Ареспола1 %, показало близкие значения.

В течение 60 минут наблюдается постепенное возрастаниеконцентрации ИДН в диализной жидкости и достигает 58±5 % (рисунок 13).высвобождение ИДН,%7059605150362930221820104839401,5001597100карбополETD 20200.75%2620118Ареспол 1%55510152025303540время, мин.4550556065Рисунок 13. Графики высвобождения ИДН из разных кремовых основ.В результате проведенных реологических исследований эмульсионных основ и ихбиофармацевтической оценки в качестве структурообразователя принята отечественная маркаАреспол в количестве 1% как не уступающая импортному аналогу.Таким образом, предложен оригинальный состав крема ИДН 0,5 % (таблица 6), накоторый был получен патент Российской Федерации на изобретение «Композиция для леченияанальных трещин в форме крема» № 2595799.Таблица 6Состав крема ИДН 0,5 %КомпонентыИзосорбида динитрата(ФСП ЛСР-008489/08-241008)Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97)Триэтаноламин (ТУ 2423-005-78722668-2010)Касторовое масло (ТУ 2483-007-71150986-2006)Твин-80 (ФС 42-3072-00)Нипагин (ФС 42-1460-89)Нипазол (ФС 42-2079-91)Вода очищенная (ФС 42-0324-09)Содержание, %0,51,0до pH 7,0 ±0,5201,00,150,05до 100,0Разработка технологии крема ИДНПроцесс разработки технологии крема ИДН 0,5 % был осуществлён с учётоморигинальности состава данного крема.

Особенностью предлагаемой технологии явилосьрастворение ИДН в масляной фазе при нагревании до 40 0 С.Принципиальная технологическая схема состоит из подготовительного этапа и процессасобственного изготовления крема ИДН 0,5 % (рисунок 14).18ВР.1.ПолучениеочищеннойводыВР 2.1. Санитарная подготовкапомещенийВР 2.2. Подготовка персонала кработеВР.2.

Санитарная подготовкапроизводстваКх, КмВР 2.3. Подготовка аппаратурыи оборудованияСточные водыВР 3.1. Приём и распределениесырьяВР 3. Подготовка сырьяКт КмВР 3.2. ВзвешиваниекомпонентовТП 4.1.Приготовление раствораИДН в масле при нагревании до40 0 С.ТП.4. ПриготовлениерастворовПотеримеханическиеПотеримеханическиеТП 4.2.Приготовление раствораконсервантовТП 5.1. Набухание РАП в водедисперсия "РАП : вода"ТП 5. Приготовление основыкремаКт, КмПотеримеханическиеТП 6. Приготовление кремаКт, Кх, КмПотеримеханическиеУМО 8. Фасовка и упаковкаПотеримеханическиеТП 5.2.