Автореферат (Разработка состава и технологии аппликационных лекарственных форм для лечения анальных трещин), страница 2

Диссертационная работа изложена на 133страницахмашинописного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы (1 глава),экспериментальной части, включающей главы 2, 3, 4, общих выводов, библиографии иприложений. В работе приведены 31 рисунок, 25 таблиц. Список цитируемой литературывключает в себя 167 источников, из них 95 на иностранном языке.Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 научных работ из них: 4 в журналах,рекомендованных ВАК РФ и 2 патента на изобретение РФ.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследованийОбъекты исследования: В качестве активной фармацевтической субстанции был использован:изосорбида динитрат (ИДН) производства ООО ”Фармопол-Волга”, Россия, (ФСПЛСР-008489/08-241008), представляющий собой мелкий кристаллический порошок белого или почтибелого цвета, очень мало растворим в воде, очень легко растворим в ацетоне, умереннорастворим в 96 % спирте.

Cтруктурная формула представлена на рисунке 1.6ONHOOOOOOHNO1,4:3,6-Диангидридо-D-глюцита динитрат С6Н8N2O8Рисунок 1. Cтруктурная формула изосорбида динитрата.Для создания мягких лекарственныхформ с ИДН в виде геля и крема былииспользованы вспомогательные вещества, а также реактивы и растворители марки х.ч.

и ч.д.а.,удовлетворяющие требованиям НД (Таблица 1).Таблица 1НаименованиеКомпонентаВспомогательные веществаНДНазначение компонентаАресполВода очищенная (ВО)ТУ 2219-005-29053342-97ФС 42-0324-09ГлицеринДиметилсульфоксид(ДМСО)Изосорбид динитрат (ИДН)Карбопол ETD 2020USP/EPТУ 2635-114-44493179-08СтруктурообразовательРастворитель, основной компонентдисперсионной среды гелевой основыРастворитель действующего веществаРастворитель действующего веществаEPEPСтандартный образецСтруктурообразовательмАРСМасло вазелиновоеТУ 6-02-221-96ГОСТ 3164 78СтруктурообразовательРастворитель действующего веществаМасло касторовоеТУ 2483-007-71150986-2006 Растворитель действующего веществаМасло оливковоеEPРастворитель действующего веществаНипагинНипазолФС 42-1460-89ФС 42-2079-91КонсервантКонсервантПолиэтиленгликоль-400(ПЭГ-400)Пропиленгликоль (ПГ)Спирт этиловый 95%ректификованный (СЭ)Твин-80Триэтаноламин (ТЭА)ТУ 2483-007-71150986-2006 Растворитель действующего веществаЕРРастворитель действующего веществаФС 42-3072-00Гидрофильный растворительФС 42-3072-00ТУ 2423-005-78722668-2010ЭмульгаторНейтрализующий агентВ качестве структурообразующих компонентов были использованы редкосшитыеакриловые полимеры (РАП): Карбопол ETD 2020 (Lubrizol, США); Ареспол (Россия), мАРС(Россия).

Структурообразующие и загущающие свойства дисперсий акриловых полимеровпроявляются при их нейтрализации. Для нейтрализации нами был выбран триэтаноламин(ТЭА).Методы исследований:Изучение растворимости субстанции изосорбида динитрата проводили по ГФ XIII, ОФС1.2.1.0005.15.7Изучение структурно-механических свойств разработанных мягких лекарственных формпроводили на базе института Пластмасс имени Г.С. Петрова на вискозиметре БрукфильдаRVDV(SSA№ 21).Изучение высвобождения ИДН из основ геля и крема в опытах in vitro проводилось сиспользованием метода равновесного диализа через полупроницаемую мембрану (методКрувчинского).Значение рН 10% водных извлечений ЛФ с ИДН определяли потенциометрически на pHметре «Mettler Toledo» S 80-К в соответствии требованиями ГФ ХIII, ОФС.1.2.1.0004.15 .Испытания на микробиологическую чистоту лекарственных форм проводили по ГФ XIII,ОФС 1.2.4.0002.15 «Микробиологическая чистота».Качественное и количественное определения ИДН в геле проводили методами ЯМР 1Ни ВЭЖХ в обращенно-фазовом режиме, а качественное и количественное определения ИДН вкреме методом ЯМР1Н (на базе ЦКП НОЦ РУДН), все указанные методики быливалидированы.

Спектры ЯМР 1Н ИДН и УФ-хроматограммы ИДН в геле представлены нарисунках 2, 3 а спектры ЯМР 1Н ИДН в креме на рисунке 4.АБРисунок 2. Спектр ЯМР 1Н СО ИДН (А) и Спектр ЯМР 1Н геля, содержащего 0,5% ИДН (Б)Рисунок 3. УФ-хроматограммы (λ=222,0 нм) СО (А) и геля, содержащего 0,5% ИДН (Б)Рисунок 4.

Спектр ЯМР 1Н крема, содержащего 0,5% ИДН8РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЯ С ИДНВыбор концентрации изосорбида динитрата (0,5%) в составе мягких аппликационныхлекарственных форм для местного лечения АТ, основан на опубликованных в научнойлитературе данных фармакологических исследований и клинического опыта.Привыбореосновыгеляруководствовалисьположениямибиофармацииопределяющими присутствие действующего вещества в мягкой лекарственной форме врастворенном виде. В связи с этим, первым этапом исследований при разработке состава геляявилось изучение растворимости активного вещества, и подбор необходимого растворителя дляобеспечения выбранной концентрации ИДН.В качестве растворителей ИДН при подборе приемлемого растворителя использоваливоду очищенную (ВО), диметилсульфоксид (ДМСО), пропиленгликоль (ПГ), глицерин,полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ-400), спирт этиловый (СЭ) в различных концентрациях в чистомвиде и смесях. В процессе исследования было установлено, что ИДН в необходимойконцентрации растворим в ДМСО, СЭ 95%, ПЭГ-400, однако, присутствие чистыхрастворителей нежелательно в связи с их возможным раздражающим, обезвоживающим ипенетрантным действием, что вызывает побочные реакции местного и системного характера.Поэтому для дальнейшей работы с целью создания геля для местного лечения АТ,обеспечивающего высокую фармацевтическую доступность при минимальных системныхпобочных эффектах, была выбрана система растворителей ПЭГ-400:СЭ95%:вода - 5:1:4.Для выбора концентрации полимера, позволяющей получить гель с адекватнымиструктурно-механическими свойствами в разработанной системе растворителей, былиисследованы образцы гелей различных марок РАП без активной субстанции с содержаниемполимера от 0,5 до 1,0% (таблица 2).Таблица 2КомпонентыСоставы образцов гелей на различных марках РАПовКоличество, г№10,5№2-№3-№40,75№5-№6-№71,0№8-№9-м-АРС-0,5--0,75--1,0-Карбопол ETD 2020--0,5--0,75--1,0ТЭА0,50,50,50,750,750,751,01,01,0ПЭГ-40050,050,050,050,050,050,050,050,050,0СЭ 95%10,010,010,010,010,010,010,010,010,0АресполВодадо 100, 09Эффективная вязкостьПа.с прискоростисдвига 10 обр/с250200195оптимум150981231005110 54,41550000,10,2Ареспол75мАРС450,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8Концентрация полимера,%карбопол ETD20200,911,1Рисунок 5.

Зависимость эффективной вязкости образцов от концентрации полимера.Известно, что с повышением концентрации РАП увеличивается значение эффективнойвязкости, установлено, что данная концентрационная закономерность сохраняется и прииспользовании системы растворителей ПЭГ-400:СЭ 95%:вода - 5:1:4 (рисунок 5). Результатыопределения эффективной вязкости образцов 1, 2 и 3 свидетельствуют о недостаточномколичестве полимера и исключают их из дальнейших исследований.Сравнительное изучение структурно-механических характеристик гелевых основ,указанных в таблице 2, показало слабые тиксотропные свойства у всех образцов.

Узкая «петлягистерезиса» свидетельствует об их низкой текучести, что в дальнейшем позволит избежатьпотерь в процессе аппликации. В зависимости от марки полимера меняется угол наклонакривых течения, что свидетельствует об усилении степени отклика образца на скорость сдвигапри возрастании содержания полимера. Зависимость касательного напряжения сдвига отскорости сдвига для образцов с содержанием полимеров 0,75% и 1,0% представлена на рисунке6.Ареспол 0,75% прямойскорость сдвигаоб/с60Ареспол 0,75% обратный40мАРС 0,75% прямоймАРС 0,75% обратный2000500100015002000Напряженте сдвига, Па2500Карбопол ETD2020 0,75%прямойКарбопол ETD2020 0.75%обратныйРисунок 6.

Зависимость касательного напряжения сдвига от скорости сдвига для образцов с содержаниемполимеров 0,75% и 1,0%.Из представленных данных следует, что образцы 4, 5 и 9 (данные таблицы 2) могут бытьисключены, как не укладывающиеся в границы реологического оптимума (рисунок 5).10Установлены оптимальные реологические показатели для разных марок полимеров, этообразцы № 6-карбопол ETD2020 0,75%, №7- Ареспол 1% и № 8-мАРС 1%.Одним из существенных факторов, влияющих на структурно-механические свойствагелей РАП, является природа активной фармацевтической субстанции. Для этого былиизготовлены образцы: 1% Ареспола, 1% мАРСа и 0,75% карбопола ETD 2020 с содержанием0,5% ИДН, изучение их реологических свойств показало, что ИДН практически не влияет назначения касательного напряжения сдвига гелей полимеров (рисунок 7), что соответствуетданным гелевых основ (рисунок 6).ареспол 1% и 0.5% ИДНпрямойАреспол 1% и 0.5% ИДНобратныймАРС 1% и 0.5% ИДНпрямоймАРС 1% и 0.5% ИДНобратныйкарбопол ETD 2020 0.75% и0.5% ИДН прямойкарбопол ETD2020 0.75% и0.5% ИДН обратныйСкорость сдвига об/с60504030201000500100015002000Касательное напряжение сдвига, ПаРисунок 7.

Влияние ИДН на вязко-пластичные свойства гелей разных полимеров.Учитывая, что способность основы обеспечить высокую фармацевтическую доступностьактивной фармацевтической субстанции является одним из важных показателей ее оценки,было изучено высвобождение ИДН из выбранных гелевых основ методом равновесногодиализа через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому. результаты представлены нарисунке 8.Высвобождение ИДН, %90798060354025301581410 074200051015524544322315Ареспол 1%62485020776570КарбополETD2020 0.75%мАРС 1%322220253035404550556065Время, мин.Рисунок8.

Сравнительное изучение высвобождения ИДН из гелевых основ.11Как видно из данных рисунка 8, профиль высвобождения ИДН не зависит от маркиполимера, однако количество высвободившегося ИДН выше из гелевых основ Карбопола ETD2020 и Ареспола.С учётом того, что Ареспол является структурообразователем отечественногопроизводства, и следуя стратегии импортозамещения, для дальнейших исследований былпредложен оригинальный состав на основе Ареспола (таблица 3).

Разработанный составявляется уникальным, о чем свидетельствует получение патента РФ на изобретение № 2538079«Композиция для лечения анальных трещин».Таблица 3Состав геля ИДН 0,5%Содержание, %КомпонентыИДН (ФСП ЛСР-008489/08-241008)0,5Ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97)1,0Триэтаноламин (ТУ- 2423-005-78722668-2010)1,0 (до pH 7,0 ±0,5)ПЭГ-400 (ТУ 2483-007-71150986-2006)50,0Спирт этиловый ректификованный 95% (ФС 42-3072-00)10,0Вода очищенная (ФС 42-0324-09)до 100,0Разработка технологии геля ИДНРазработка технологии геля ИДН 0,5% основана на преодолении проблем растворимостисубстанции ИДН и необходимости обеспечить равномерное и полное набухание РАП вмаксимальной полярной среде – воде. Наблюдения за особенностями процесса растворенияИДН при подборе системы растворителей привели к выработке последовательноститехнологических операций, заключающейся в первичном растворении ИДН в ПЭГ-400, а затемво избежание потерь в процессе медленного растворения, добавлении спирта этилового 95%.Водную составляющую системы растворителей целесообразно использовать для полноценногонабухания гелеобразователя.Разработанная технология получения геля ИДН 0,5% представлена на принципиальнойтехнологической схеме (рисунок 9).Технологическая схема отражает подготовительный этап и сам процесс получения геляИДН 0.5%.Технология разработанного геля характеризуется достаточной воспроизводимостью.