Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 5

Смертность при компенсированном ЦП в основном былаобусловлена не печеночными причинами, тогда как при декомпенсациисмерть четко ассоциировалась с заболеванием печени. Количество больных,которые в течение 5 лет перешли в следующую стадию (из первой во вторую,из второй в третью, из третьей в четвертую, из четвертой в пятую), составило35%, 42%, 65% и 78%, соответственно.

Независимыми предикторамисмертельного исхода стали следующие параметры: уровень альбумина,билирубина, креатинина, МНО, индекс Child–Pugh, индекс MELD, наличиеГЦК, коморбидность (четко ассоциированная с возрастом) и стадиязаболевания (одна из пяти). ГЦК явилась самым сильным предикторомсмертельного исхода (ОР=13,8, 95% ДИ 8,4-22,8).В крупном проспективном многоцентровом исследовании французскихавторов [201] показано, что у больных с компенсированным HCV-ЦП(n=1308, 2,8 лет наблюдения) независимыми предикторами ГЦК былигипоальбуминемия, тромбоцитопения и генотип 1, тогда как независимымипредикторами смертельного исхода, не связанного с ГЦК, были возраст,гипоальбуминемиядекомпенсациииповышенныйвозрасталаприуровеньсочетанииАСТ.такихВероятностьфакторов,какзлоупотребление алкоголем и метаболический синдром (р=0,03).Таким образом, у больных с HCV-ЦП продемонстрировано значениетакихпараметров,какгипоальбуминемия,тромбоцитопения,гипербилирубинемия, повышенный уровень АФП, повышенный уровеньтрансаминаз, недостаточность свертывающей системы крови (МНО),индексы Child-Pugh и MELD – в качестве проностически неблагоприятныхпредикторов.

Представляется очевидным и закономерным тот факт, чтоданные параметры, отражающие проявления болезни, ассоциированы сповышенным риском осложнений, ГЦК и смерти больных с HCV-ЦП.Значение некоторых факторов прогрессирования HCV-ЦП уже достовернодоказано,рольдругихпродолжаетизучаться.Можновыделитьнемодифицируемые факторы, к которым относятся мужской пол, возрастстарше 50 – 65 лет, генетическая предрасположенность.

К модифицируемымфакторам прогрессирования HCV-ЦП относятся сахарный диабет 2 типа,прием алкоголя, ожирение, проведение ПВТ и др. Целеноправленновоздействуя на модифицируемые факторы можно улучшить клиническиеисходы пациентов.Пол и возрастВозраст и мужской пол являются общепризнанными факторами рисканеблагоприятных исходов HCV-ЦП, которые отмечаются в подавляющембольшинстве исследований. Скорость развития фиброза зависит от возраста вмомент заражения и длительности инфекции, поэтому закономерно, что улиц более старшего возраста наблюдается и бóльший срок инфицированияи/или бóльшая скорость развития фиброза [169, 194].

У больных с ЦП рискразвития ГЦК особенно высок у мужчин и у лиц старше 50 лет [50]. Возрастпризнан независимыми фактором риска гепатокарциногенеза [32, 57, 80, 85,2993, 122, 178, 199] и смерти [57, 93]. В большинстве исследований возрастстарше 50-60 лет являлся фактором риска ГЦК даже после достижения УВО[63, 64, 87, 116]. В обзоре Younossi с соавт. показано, что смертность отзаболеваний печени среди молодых лиц низкая (2%), тогда как при старениипопуляцииHCV-инфицированныхсмертностьвозрастает[218].Всистематическом обзоре Alazawi с соавт. самая высокая частота осложненийу больных с компенсированным HCV-ЦП (11,7% в год) зафиксирована вяпонской работе, средний возраст больных которой был наибольшим – 69 лет[199], тогда как в работе Hu и соавт., изучавшей пациентов относительномолодого возраста, в среднем 52-х лет, зафиксировано одно из самых низкихзначений частоты осложнений (4,7% в год) [115].

Помимо возраста,немодифицируемым фактором риска гепатокарциногенеза и смерти убольных HCV-ЦП является мужской пол [32, 57, 80, 85, 93, 122, 178, 199].Соотношение мужчины/женщины при первичном раке печени составляет всреднем 2-4:1 [48], различаясь в зависимости от региона: в России – 2,2:1, вСША – 2,8:1, в Японии - 3,0:1, во Франции – 4,8:1 [83].

В целом, во всеммире мужчины чаще женщин страдают циррозом и раком печени. Причемэто соотношение сохраняется даже после учета бóльшей распространенностиу мужчин вирусных и алкогольных гепатитов. Роль тестостерона пригепатитеСизучаласьвнемногихисследованиях.Впоперечномисследовании HCV-инфицированных мужчин (n=308) показана связь междуболее высоким уровнем общего тестостерона и степенью фиброза ивоспаления [210]. Однако интерпретация результатов является спорной, таккак в данной работе оценивался уровень только общего тестостерона,который не отражает истинный гормональный статус при циррозе: уровеньобщего тестостерона мог быть повышен из-за характерного для циррозаповышения уровня глобулинов, связывающих тестостерон; при этом уровеньсвободного тестостерона не оценивался.30Этническая принадлежностьСуществуют географические различия в показателях заболеваемости ираспространенности ХГС, а также HCV-индуцированной ГЦК.

В странахВосточной Азии, в странах Африки южнее Сахары, в Японии и Италииотмечается более быстрое прогрессирование ХГС и бóльшая частота ГЦКпри HCV-ЦП, чем в Америке и странах Северной Европы, чтосвидетельствует о возможной роли этнической принадлежности в прогрессиизаболевания [48, 94]. С другой стороны, повышение заболеваемости ГЦК встранах, где выросла распространенность ХГС, например, в США, говорит нестолькообэтническойпредрасположенности,сколькооролиэпидемиологических факторов. Так, в крупном систематическом обзореразличие, которое прослеживалось в частоте осложнений HCV-ЦП уевропейцев по сравнению с данными японских исследований, не достиглостатистической значимости. Частота смерти/ТП в год составляла в среднем5,6% в японских работах по сравнению с 3,6% в европейских исследованиях(р=0,10); а ежегодная частота ГЦК в среднем составила 6,6 % и 4,3 %(р=0,07) – у японцев и европейцев, соответственно; при этом больные неразличались по полу и возрасту [39].Имеются противоречивые данные относительно особенностей ХГС уафроамериканцев.

Есть работы, свидетельствующие о менее выраженныхгистологических изменениях у HCV-инфицированных афроамериканцев посравнению с лицами европейской расы и латиноамериканцами [191]. В то жевремя, есть данныекогорты пациентов исследования HALT-C (n=1005больных с HCV-циррозом или мостовидным фиброзом, 4,6 лет наблюдения),в котором при многофакторном анализе афроамериканская раса былавыделена как фактор риска ГЦК [135].ВкрупномретроспективномисследованииEl-Seragисоавт.повышенный риск ГЦК у больных с ХГС и УВО отмечался улатиноамериканцев (8/368) по сравнению с европейцами (63/6919) (ОР=2,27,95% ДИ 1,07-4,80) [87].31Вопрособэтническойпринадлежностикакфакторерисканеблагоприятных исходов при HCV-ЦП является сложным и неоднозначным,учитываяпротиворечивыерезультатыисследований.Географическаянеравномерность в показателях заболеваемости ГЦК может быть связана нетолько с расой, но и со многими другими параметрами – различнойподверженностью факторам риска, различным возрастом и длительностьюинфицирования.Генетические факторыУ большинства больных ХГС не развивается цирроз печени и даеко неу всех больных HCV-ЦП развивается ГЦК.

Закономерно возникает вопрос огенетической предрасположенности. Трудности в изучении генетическихмаркеровпрогрессированияHCV-ЦПпредставленытем,чтоопубликованные результаты в основном касаются генетических маркеровГЦК без уточнения этиологии процесса, а результаты некоторых работ невсегда подтверждаются в независимых когортах больных [106].В таб. 2 приведены данные работ, демонстрирующих связь ряда генов сразвитием декомпенсации, ГЦК, смерти у пациентов с ХГС.

Доказана связьHCV-индуцированной ГЦК и полиморфизмов генов, участвующих врегуляции иммунной системы. В полногеномном исследовании из Японии,сравнивающим HCV-инфицированных больных с ГЦК и без нее, показанозначение полиморфизма гена MICA-белка (MICA-rs2596542), участвующегов ответе дендритных клеток на интерферон [129]. MICA белок – этомембранный протеин, который является компонентом иммунной системы(лиганд для NK-клеток) и экспрессируется в опухолевых клетках, а такжепри клеточном ответе на инфекции. Еще один полиморфизм промотераMICA-белка (rs2596538) ассоциировался с повышением сывороточногоуровня MICA-белка и повышенным риском HCV-ГЦК (ОШ=1,34) [133].32Таблица 2Генетические факторы неблагоприятных исходов HCV-циррозапечениГен(полиморфизм)MICA(rs2596542)MPO (GG)MICA(rs2596538)186-genesignatureEGF (non-AA)PNPLA3(rs738409)Прогностическийиндекс (186-genesignature,билирубин,тромбоциты)GSTP1АвторгодKumar2011[129]Nahon2012[151]Lo2013[133]Hoshida2013[113]King2014[127]Trépo2014[200]King2015[126]AboHashem2016[37]СтранаДизайнДиагноз Выявленныйриск673/HCVриск ГЦК2596ГЦК(ОШ=1,39)ЯпонияСлучайконтрольФранцияП**205HCVЦПриск ГЦК(ОР=3,8)ЯпонияСлучайконтроль721/5486HCVГЦКриск ГЦК(ОШ=1,34)СШАП216HCVЦПСШАП169HCVЦПБельгияМетаанализ372/573HCVГЦКриск ГЦК,прогрессииЦП, смертирискдекомпенсации(ОР=2,9)риск ГЦК(ОШ=1,55)СШАР***145HCVЦПЕгипетСлучайконтроль40/40HCVГЦКN*рискдекомпенсации(ОР=7,4);смерти(ОР=3,6);«печеночной»смерти(ОР=6,5)риск ГЦК(ОШ=2,2)Примечания* – N – количество пациентов, ** - Р – ретроспективное исследование, *** П – проспективное исследованиеЕсть данные о связи полиморфизмов гена интерлейкина 28В(rs12979860) с повышенным риском HCV-индуцированной ГЦК, полученныена небольшой группе пациентов [91] и не подтвердившиеся в дальнейшихисследованиях [127].Показательно проспективное 10-летнее исследование с участием 216больных HCV-ЦП и оценкой 186-профиля экспрессии генов (186-geneexpression signature): выявлена его прогностическая ценность в предсказании33смертельного исхода (р=0,004), прогрессирования цирроза (р<0,001) иразвитии ГЦК (р=0,009) [113].

Используя результаты данного исследования,другие авторы [126] предложили прогностический индекс, рассчитанный наоснове генетического профиля пациента (186-gene signature) и клиническихданных (уровень билирубина и тромбоцитов), с помощью которого больныхможно разделить на группы высокого, среднего и низкого риска по развитиюосложнений. В 8-летнем наблюдении 145 больных с HCV-ЦП рассчитанныеиндексы коррелировали с риском декомпенсации (ОР=7,4, р<0,001),печеночной (ОР=6,5, р<0,001) и общей смертности (ОР=3,6, р=0,002). Вболее ранней работе тех же авторов [127] изучались полиморфизмы трехгенов – гена эпидермального фактора роста (EGF, rs4444903), генапататиноподобной фосфолипазы домен-содержащей белок 3 (PNPLA3,rs738409) и гена ИЛ-28B (IL28B, rs12979860).