Диссертация (Факторы риска формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита С), страница 4

ХГС повышает риск развития ГЦК более чем в 15-20 раз[132]. По данным крупного обзора американских авторов от 2014 граспространенность ХГС у пациентов с ГЦК составляет от 20% до 90%;21относительный риск ГЦК у HCV-инфицированных пациентов в 25 раз выше,чем у неинфицированных, а абсолютный риск развития ГЦК при HCV-ЦПсоставляет 3,5% в год (1-7%) [218].Наиболее изученными и доказанными факторами риска развития ГЦКпри HCV-ЦП считаются мужской пол, возраст, продолжительностьинфекции, высокий уровень АФП, сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа),сочетанная HBV-инфекция [7, 208].

Первичный рак печени, 90% случаевкоторого приходится на ГЦК, занимает пятое место по распространенности ивтороеместов структурепричинсмертностиотзлокачественныхновообразований; 5-летняя выживаемость при ГЦК составляет 15% в США,снижаясь до 5% в странах с ограниченными ресурсами здравоохранения[132]. HCV-индуцированная ГЦК является главным показанием к ТП в США[106].

В РФ доля ТП, выполненных в связи с HCV-ЦП и ГЦК, пока намногоменьше: по данным Московского городского центра трансплантации печениполовина всех выполненных ТП (74/146) проводилась в связи с вируснымициррозами, 41,8% (30/74) которых был представлен HCV-ЦП, в большинствеслучаев осложненным развитием гепатоцеллюлярного рака [30]. ГЦК резкоухудшает прогноз больных. В проспективном 14-летнем исследовании Brunoи соавт.

(n=352 больных с HCV-ЦП) показано, что развитие ГЦК пятикратноповышало риск декомпенсации цирроза, что в свою очередь увеличивалориск «печеночной» и общей смерти в 17 и 7 раз, соответственно (ОР=16,9,95% ДИ 9,97-28,6 и ОР=7,08, 95% ДИ 4,88-10,2) [57].HCV-ассоциированный КГВ и В-клеточная лимфомаУ части пациентов с ХГС, как на стадии гепатита, так и на стадиициррозапечени,можетразвитьсятакоеосложнениекаккриоглобулинемический васкулит 5-10% [11, 58, 96]. HCV-ассоциированныйКГВ, являясь отражением системности поражения при ХГС, утяжеляетсостояние и лечение пациента, в том числе неблагоприятно влияя нарезультаты противовирусной терапии.

В основе патогенеза КГВ лежитиндуцированнаявирусомустойчивая22активацияВ-лимфоцитов,ихпролиферация с развитием смешанной криоглобулинемии. КГВ тяжелоготечения,требующийпримененияиммуносупрессивнойтерапии,рассматривается как неблагоприятный исход ХГС, так как зачастую онвыходит на первый план в клинической картине и определяет прогнозпациента, приводя у части больных к развитию жизнеугрожающихсостояний.

КГВ тяжелого теченияухудшениемразвитиемфункциихарактеризуется поражением почек с(криоглобулинемическийостронефритическогои/илигломерулонефритнефротическогоссиндромов),поражением кожи в виде язвенно-некротического ангиита, поражениемнервной системы с двигательными нарушениями, поражением легких(легочный фиброз, легочное кровотечение), желудочно-кишеного тракта [9,18].СамойчастойассоциированномпричинойКГВявляетсясмертельногоисходагломерулонефрит[97].приHCV-Показателисмертности при развитии жизнеугрожающих состояний в исходе КГВдостигают 20-80% [58]. Изучены такие факторы риска развития HCVассоциированного КГВ, как степень фиброза печени, наличие цирроза,демографические показатели, генотип вируса, длительность инфекции,однако результаты исследований зачастую противоречивы. Выявленыгенетические факторы, ассоциированные с развитием КГВ при ХГС:полиморфизм генов HLA-DR11, не-HLA-DR7, NOTCH4, BAFF, ИЛ28В (ТТ,не-СС), ITGB3 (1565 T/C) [25, 58].

В отечественной работе Миловановой С.Ю.показано,чтофакторамирискасмертиубольныхХГСикриоглобулинемией были возраст старше 60 лет, генерализованный васкулити поражение почек: выявлено более чем 6-кратное увеличение риска смертиу боьных с криоглобулинемическим гломерулонефритом по сравнению спациентами без поражения почек [18]. У некоторых пациентов скриоглобулинемией (от 8-10% до 15% больных) активация В-лимфоцитовтрансформируется в злокачественную форму, что ведет к развитию Вклеточной неходжкинской лимфомы [19, 97]. По данным отечественныхавторов В-клеточная лимфома развивается у 1,1% больных с ХГС (15/1352)23[10]. Чаще лимфома развивается при длительном течении инфекции иналичии криоглобулинемии II типа.

Не отмечено увеличения частоты КГВ илимфомы при сочетанной HBV-HCV-инфекции [19]. Достижение УВО приПВТ у пациентов с HCV-ассоциированным КГВ и В-клеточной лимфомой вподавляющем большинстве случаев приводит к ремиссии васкулита инекоторых форм лимфомы [19, 58].Факторы прогрессирования ХГСФакторы прогрессирования ХГС, способствующие формированиюцирроза, изучены очень подробно (см.

выше) и включают в себядемографические показатели, компонентыметаболическогосиндрома,особенности HCV-инфекции (генотип вируса, длительность инфицирования),сопутствующуюпатологию(иммуносупрессивнуютерапию,злоупотребление алкоголем), генетический профиль. Менее изучен вопрос опрогрессировании ХГС у больных уже на стадии цирроза, хотя факторы,способствующиедальнейшемупрогрессированиюпораженияпечени,частично совпадают с вышеуказанными, что закономерно. Говоря опрогрессировании HCV-цирроза печени, авторы исследований имеют в видутри конечные точки.

Во-первых, под прогрессированием прежде всегопонимают развитие осложнений цирроза, то есть декомпенсацию процесса.Во-вторых, прогрессирование заболевания проявляется злокачественнойтрансформацией процесса, то есть развитием ГЦК. В-третьих, конечнойточкой является трансплантация печени или смерть пациента, связанная илине связанная с заболеванием печени.Прогрессирование HCV-цирроза печени – процесс чрезвычайносложный, зависящий от взаимодействия множества модифицируемых инемодифицируемых факторов вируса и хозяина.

На сегодняшний момент несуществует универсальной формулы для оценки прогноза у больных с HCVЦП, хотя некоторыми авторами разработаны прогностические индексы. Нотем не менее, требуется дальнейшее накопление знаний и их критическая24оценка при изучении проблемы HCV-цирроза печени и различных вариантовего течения.В литературе при изучении прогрессирования HCV-ЦП анализируетсяогромное количество различных факторов. Однако следует различатьистинные факторы риска и прогностические факторы неблагоприятныхисходов, или предикторы.

Под факторами риска прогрессирования HCV-ЦПпонимают характеристики пациента, которые присутствуют независимо отХГС и могут наблюдаться в общей популяции. Например, к факторам рисканеблагоприятныхисходовHCV-ЦПотносятсямужскойпол,злоупотреблением алкоголем, диабет и т.

д. Под предикторами понимаюттакие показатели, которые отражают развитие самого ХГС, то есть являютсяпроявлениями болезни, например, гипоальбуминемия и тромбоцитопения –предикторыпеченочнойрезультатовисследованийдекомпенсации.истинныеВлитературефакторырискаприианализепредикторынеблагоприятных исходов зачастую не выделяются в разные группы ианализируются совместно. Поэтому при изложении материала мы не будемзаострять внимание на различии между данными понятиями.В качестве независимых предикторов декомпенсации выделеныследующие: гипоальбуминемия [93, 109, 115, 199], гипербилирубинемия [57,109, 178], тромбоцитопения [57, 93] и наличие ВРВП [57, 178].Независимыми факторами риска ГЦК признаны мужской пол [57, 80,122, 178, 199], возраст [57, 80, 93, 122], повышенный уровень АФП [57, 109,122, 178, 199], гипоальбуминемия [57, 93], тромбоцитопения [80, 122],отсутствие интерферонотерапии (ИФН-терапии) [109, 181, 183].Независимыми факторами риска ТП/смерти являются мужской пол [57,80, 93], возраст [57, 80, 92, 93, 122, 183], повышенный уровень АФП [57,122], тромбоцитопения [80, 92, 93, 122], гипоальбуминемия [80, 93, 115, 122,178, 181, 199] и наличие ВРВП [57, 80].Прогностически неблагоприятные факторы различных исходов упациентов с компенсированным HCV-ЦП объединены в таб.

1. Данные25предикторы выявлены в ходе многофакторного анализа у больных скомпенсированнымHCV-ЦП,которымвбольшинствеслучаевнепроводилась ПВТ. В работе Sangiovanni [178] ИФН-терапия проводилась 23из 214 пациентов, без достижения УВО; в работе Degos [80] ИФН-терапияназначалась 126 из 416 больных, и только у 38 пациентов получен УВО; вработе Cazladilla [60] 80% пациентов были неответчиками, а оставшиеся неполучали ИФН-терапию в связи с непереносимостью. Таким образом,нижеописанные результаты можно рассматривать как полученные в ходеизучения естественного течения HCV-цирроза печени.26Таблица 1Независимые предикторы неблагоприятных исходов при естественном течении компенсированного HCVцирроза печениАвтор, годСтранаДизайнсрокнаблюдения,декомпенсациялетгипоальбуминемия;1366,8N*Fattovich,2002 [93]ЗападнаяЕвропаР**Kobayashi,2006 [128]ЯпонияП***4908,2тромбоцитопения;АСТ/АЛТнет данныхToshikuni,2009 [199]Sangiovanni,2006 [178]ЯпонияР1525,4гипоальбуминемияИталияП2149,5повышенный уровеньбилирубина; ВРВПBruno, 2009[57]ИталияП15814,4Degos, 2000[80]ФранцияП4165,6CalzadillaBertot, 2016[60]КубаП2504,1Независимые предикторыГЦКсмерть и/или ТПвозраст; гипоальбуминемия;повышенный уровеньбилирубинанет данныхвозраст; мужской пол;тромбоцитопения;гипоальбуминемиявозраст; гипоальбуминемия;повышение уровня АФП;злоупотребление алкоголеммужской пол; повышениеуровня АФПмужской пол; повышениеуровня АФП; повышениеГГТгипоальбуминемиятромбоцитопения;повышенный уровеньбилирубина; ВРВП;генотип 1bнет данныхвозраст; мужской пол;повышение уровня АФП;гипоальбуминемия; генотип1bвозраст; мужской пол;повышенный уровеньбилирубина;тромбоцитопения; ВРВПвозраст; мужской пол;повышение уровня АФП;ВРВП; индекс MELD>10;генотип 1bвозраст; тромбоцитопения;гипоальбуминемия; ВРВПСД 2 типа; HOMA IR>3;ВРВП; тромбоцитопения;АСТ/АЛТ; класс Child-Pughнет данныхСД 2 типа; HOMA IR>5;ВРВП; тромбоцитопения;АСТ/АЛТ; класс Child-Pughгипоальбуминемия;тромбоцитопения; повышениеГГТПримечания* – N – количество пациентов, ** - Р – ретроспективное исследование, *** - П – проспективное исследование27В отечественной литературе имеется несколько работ, включающиханализ факторов прогрессирования вирусных циррозов.

Например, в работеАрямкиной О. Л. (19 больных с HCV-ЦП, 18 больных с HCV-HBV-ЦП, 10больныхсГЦК)отмеченонеблагоприятноевлияниеартериальнойгипертензии, диабета и алкоголя на клинические исходы[1].Интересно исследование D'Amico и соавт. [76], в котором с помощьюанализа конкурирующих рисков изучалось прогностическое значениеразличных осложнений у больных с ЦП (n=494, из них 404 – с ХГС, неполучавшие ИФН-терапию, период наблюдения – 12 лет) вне зависимости отиндекса Child-Pugh, MELD и коморбидности. Было предложено 5клинических вариантов цирроза, в зависимости от которых менялся прогноз:5-летняя смертность составила 1,5% - при компенсированном циррозе безВРВП (1 стадия), 10% - при компенсированном циррозе с ВРВП (2 стадия),20% - при варикозном кровотечении без других осложнений (3 стадия), 30% при любом другом первом эпизоде декомпенсации (не кровотечении) (4стадия) и 88% - при любом последующем эпизоде декомпенсации (5 стадия)(р<0,0001).