Диссертация (Эффективность и безопасность дабигатрана при проведении электрической кардиоверсии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий)

Федеральное государственное автономное образовательноеучреждение высшего образованияПервый Московский государственный медицинский университетимени И.М. СеченоваМинистерства здравоохранения Российской Федерации(Сеченовский Университет)На правах рукописиВОЛОВЧЕНКОАлексей НиколаевичЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДАБИГАТРАНА ПРИ ПРОВЕДЕНИИЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ КАРДИОВЕРСИИ У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ14.01.05 - кардиологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорНовикова Нина АлександровнаМосква, 2017 г.2ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................

41. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................... 111.1 Риск тромбоэмболических осложнений и их профилактика у пациентов сфибрилляцией и трепетанием предсердий ................................................. 111.1.1 Стратификация риска .......................................................................... 111.1.2 Профилактика тромбоэмболических осложнений ...........................

121.1.3 Стратификация риска геморрагических осложнений ...................... 171.2 Причины тромбообразования у больных с ФП и методы его выявления191.3 Электрическая кардиоверсия и схемы антикоагулянтной подготовки при еепроведении ..................................................................................................... 221.4 Дабигатран и другие НОАК при электрической кардиоверсии ............... 261.5 Заключение ....................................................................................................

362. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ......................................... 382.1 Критерии включения пациентов в исследование ...................................... 382.2 Набор пациентов ...........................................................................................

392.3 Методы исследования ................................................................................... 392.4 Дизайн исследования .................................................................................... 412.5 Характеристика пациентов........................................................................... 472.6 Статистический анализ данных ................................................................... 623.

РЕЗУЛЬТАТЫ ................................................................................................. 643.1 Оценка результатов через 7 суток после электрической кардиоверсии.. 653.2 Оценка результатов через 30 суток после электрической кардиоверсии 683.3 Оценка результатов через 1 год после электрической кардиоверсии ..... 693.4 Оценка взаимосвязи между "малыми" кровотечениями и клиническими идемографическими показателями................................................................ 753.5 Оценка приверженности лечению ...............................................................

7834. ОБСУЖДЕНИЕ ............................................................................................... 80ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................... 90ВЫВОДЫ ............................................................................................................. 91ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................. 93СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................... 944ВВЕДЕНИЕАктуальность темыФибрилляция и трепетание предсердий (ФП и ТП) являются одними изсамых распространенных нарушенийритма сердца.

Распространенностьфибрилляции предсердий в общей популяции составляет 1-2%, и повышается свозрастом - от <0,5% в возрасте 40–50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет. У мужчинФП развивается чаще, чем у женщин. Риск развития фибрилляции предсердий ввозрасте старше 40 лет составляет около 25% [4,11].Актуальность проблемы фибрилляции предсердий обусловлена широкойраспространенностью данной аритмии, а также связана с пятикратнымповышением риска развития ишемического инсульта, трехкратным рискомразвития хронической сердечной недостаточности, повышением смертности.Кардиоэмболическийинсульт,возникшийубольныхсфибрилляциейпредсердий, протекает более тяжело и сопровождается более высокойинвалидизацией и летальностью, чем атеротромботический подтип инсульта[5,118,123]. Почти 80-90% кардиоэмболических инсультов имеют полушарнуюлокализацию - в зоне васкуляризации средней мозговой артерии и ее ветвей.Фибрилляция и трепетание предсердий сопряжены с высоким рискомтромбоэмболических осложнений, обусловленных формированием тромбов влевом предсердии (ЛП), и ещё чаще, в его ушке.

В связи с этим, важную роль влечении ФП и ТП играет профилактика тромбоэмболических осложнений путёмназначения антикоагулянтной терапии. В течение длительного времени дляпрофилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий использовалсяантагонист витамина К - варфарин.

В настоящее время появились новыепероральные антикоагулянты (НОАК), прямые ингибиторы тромбина иингибиторы фактора Ха, эффективность которых была доказана в большихрандомизированныхконтролируемыхисследованиях.Ониодобреныдляпрофилактики кардиоэмболических событий у пациентов с неклапаннойфибрилляцией предсердий. Однако проведение антикоагулянтной терапии для5профилактикисистемныхтромбоэмболийповышаетрискразвитиягеморрагических осложнений различной тяжести, что необходимо учитывать приназначении данного лечения. В настоящее время, согласно как российским, так имировымрекомендациямполечениюпациентовсФП,значимостьантикоагулянтной терапии все возрастает и показания для ее назначения толькорасширяются.Электрическаяилимедикаментознаякардиоверсиявотсутствииантикоагулянтной терапии у 5-10% больных может приводить к развитию такназываемыхнормализационныхтромбоэмболий.Большинствотромбоэмболических событий возникает в первые 7-10 дней после выполнениякардиоверсии.

Поэтому всем пациентам с пароксизмом ФП/ТП длительностьюболее 48 часов вне зависимости от тромбоэмболического риска в настоящеевремя показано профилактическое назначение антикоагулянтов до и послекардиоверсии. Для сокращения сроков подготовки к выполнению кардиоверсиииспользуют чреспищеводное ЭХО-кардиографическое исследование (ЧП-ЭХОКГ). Также возможен вариант подготовки без проведения ЧП-ЭХО-КГ.

Обычноназначают варфарин, при этом международное нормализованное отношение(МНО) должно сохраняться в целевом диапазоне в течение трёх недель докардиоверсии и четырёх недель после неё. С появлением новых пероральныхантикоагулянтов, все чаще именно препараты данной группы используются дляподготовки к электрической кардиоверсии.Степень разработанностиИспользование нового перорального антикоагулянта прямого ингибиторатромбина дабигатрана в качестве антикоагулянтной подготовки к электрическойкардиоверсии целенаправленно не изучалось, и в настоящее время врекомендованные схемы подготовки не входит.

Возможные короткие схемыантикоагулянтной терапии при подготовке к электрической кардиоверсии такжене указаны в существующих рекомендациях. Преимущество коротких курсов6подготовки заключается в уменьшение сроков госпитализации и сниженииэкономических расходов. Требуется проведение дополнительных исследований,позволяющих эффективно и безопасно использовать прямой ингибитортромбина дабигатрана этексилат при коротких схемах подготовки к плановойкардиоверсии.В опубликованных исследованиях показана возможность проведенияплановой кардиоверсии на фоне приема дабигатрана этексилата. Однако вданных работах чаще всего использовали длительную схему подготовки втечение 3-4-х недель, что значительно удлиняет время до выполнениякардиоверсии.

В среднем время от начала приема препарата до проведениякардиоверсиисоставляло21день.Стоитотметить,чтоисключениевнутрисердечного тромбоза, было выполнено далеко не у всех включенных висследования пациентов, а чаще только пациентам с тремя и более баллами пошкале CHA2DS2-VASc.Такимобразом,эффективностьибезопасностьдабигатранавпрофилактике внутрипредсердного тромбоза при коротких курсах подготовки ипроведении кардиоверсии, является в настоящее время актуальной проблемой. Авозможность сокращения времени до проведения кардиоверсии нуждается вдальнейшем изучении.Цель исследованияОценить эффективность и безопасность дабигатрана при подготовке квыполнениюэлектрическойкардиоверсииубольныхснеклапаннойфибрилляцией предсердий.Задачи исследования1.Оценитьэффективностьдабигатранавпрофилактикенормализационных тромбоэмболий в ближайшем периоде после выполнениякардиоверсии по сравнению с варфарином.72.Оценитьэффективностьдабигатранавпрофилактикетромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде после выполнениякардиоверсии по сравнению с варфарином.3.Оценить эффективность и безопасность дабигатрана в сравнении сингибиторами Xa-фактора, в профилактике тромбоэмболических осложнений вближайшем и отдаленном периоде после выполнения кардиоверсии.4.Сравнить время подготовки к электрической кардиоверсии на фонеприема различных антикоагулянтных препаратов.5.Оценить частоту геморрагических осложнений на фоне различныхантикоагулянтных препаратов в ближайшем и отдаленном периоде послевыполнения кардиоверсии.НовизнаУчитывая фармакокинетические особенности дабигатрана с достижениеммаксимальной концентрации препарата в плазме крови через 0,5-2 часа послеперорального приема, нами впервые изучена возможность использованияпрепарата для краткосрочной подготовки к электрической кардиоверсии.Нами впервые проведено проспективное наблюдательное клиническоеисследование прямого ингибитора тромбина дабигатрана для подготовки ипроведенияэлектрическойкардиоверсииубольныхснеклапаннойфибрилляцией предсердий в сравнении как с терапией варфарином, так и сингибиторами Xa-фактора.Всем больным для исключения внутрисердечного тромбоза передпроведением электрической кардиоверсии, вне зависимости от степени рискатромбоэмболическихосложненийпошкалеCHA2DS2-VASc,проведеначреспищеводная ЭХО-КГ с последующей оценкой эффективности дабигатрана вплане профилактики нормализационных тромбоэмболий.8Впервые показано, что прямой ингибитор тромбина дабигатран можетбытьиспользовандлякраткосрочнойантикоагулянтнойподготовкикэлектрической кардиоверсии, что позволяет сократить время госпитализации.Практическая значимостьУчитываякардиоверсиивысокуюдлячастотупроведенияплановойэлектрическойвосстановлениясинусовогоритмапациентовусфибрилляцией предсердий, необходимы схемы упрощающие и ускоряющиевыполнение данной процедуры.

Одной из таких манипуляций являетсяпроведение чреспищеводной ЭХО-КГ. Продемонстрированная в нашей работеэффективность и безопасность дабигатрана при подготовке и выполненииэлектрическойкардиоверсииоправдываетиспользованиетакойсхемыпрофилактики системных тромбоэмболий в клинической практике. Применениедабигатрана для краткосрочной подготовки к кардиоверсии позволяет избежатьчастого контроля показателей свёртывающей системы крови, сократить числогеморрагических осложнений, уменьшить продолжительность госпитализации,а, следовательно, и снизить экономические расходы.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.01.05—«кардиология».Результатыпроведенногоисследованиясоответствуют области исследования специальности, конкретно — пунктампаспорта кардиологии 4, 7, 14.Основные положения, выносимые на защиту1.При проведении плановой электрической кардиоверсии у пациентовс неклапанной фибрилляцией предсердий пероральный антикоагулянт из группыпрямых ингибиторов тромбина - дабигатран, не менее эффективен, чем варфарин9для профилактики тромбоэмболических осложнений как в ранние, так и вотдаленные сроки.2.При проведении плановой электрической кардиоверсии у пациентовс неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатран более безопасен, чемварфарин по частоте геморрагических осложнений.3.Короткиесхемыантикоагулянтнойтерапиисприменениемдабигатрана этексилата позволяют добиться столь же эффективной и безопаснойпрофилактики тромбоэмболических осложнений после кардиоверсии, как истандартная 4-недельная терапия варфарином вне зависимости от рискатромбоэмболических осложнений.Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования,статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов.