Диссертация (Сравнительная оценка эффективности и безопасности генно-инженерных биологических препаратов в лечении ювенильного идиопатического артрита с поражением глаз)

федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образованияПервый Московский государственный медицинский университетимени И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)На правах рукописиГалстян Лёля АрутюновнаСравнительная оценка эффективности и безопасности генноинженерных биологических препаратов в лечении ювенильногоидиопатического артрита с поражением глазСпециальность 14.01.08 - ПедиатрияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорЕлена Спартаковна ЖолобоваМосква 2018ОГЛАВЛЕНИЕВведение……………………………………………………………………….....3Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………..10Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ…………………………………………..42Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ3.1 Клиническая характеристика больных с ювенильным идиопатическимартритом и увеитом…………………………………………………………….513.2 Эффективность и безопасность адалимумаба у детей с ЮИА………….60Клинический пример 1………………………………………………….....703.3 Эффективность и безопасность абатацепта у детей с ЮИА…………….75Клинический пример 2……………………………………………………83Глава 4 СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГИБП( АДАЛИМУМАБА И АБАТАЦЕПТА) У ДЕТЕЙ С ЮИА И УВЕИТОМ…………………………………………….……………………………………..87ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………………………………….97ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….105ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………….107АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИБП УПАЦИЕНТОВ С ЮИА И УВЕИТОМ……………………………………….108СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ……………………………..110СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………….......1122ВВЕДЕНИЕАктуальность темыИзвестно, что ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) являетсяодним из распространенных ревматологических заболеваний детскоговозраста с нарастающей частотой встречаемости.

Данное заболеваниехарактеризуетсяпоражениемсуставов,котороеможетпривестикпостепенному их разрушению [Lovell D.J.,2008, Алексеева Е.И.,2011,Жолобова Е.С.,2011, Никишина И.П.,2010]. Одним из самых тяжелыхвариантов этого заболевания является ЮИА с увеитом. Вследствиепрогрессирования суставного синдрома и поражения глазного аппарата,ЮИА способен быстро привести пациента к инвалидизации, в том числе изза снижения остроты зрения, нередко вплоть до полной слепоты,формированияразличныхосложнений,требующихнеобходимостиоперативного вмешательства [Zanin M.E., 2013, Simonini G.,2014, АлексееваЕ.И., 2013, Жолобова Е.С.,2012].

Ухудшение зрения, также как и поражениеопорно-двигательного аппарата, ведут к нарушению социальной адаптации,ограничивают круг будущей профессиональной деятельности, снижаюткачество жизни человека. В то же время существуют определенныесложности в выработке тактики ведения этой категории пациентов, вчастности, из-за отсутствия корреляции между активностью суставногосиндрома и активностью увеита. У больных с рефрактерностью кстандартной иммуносупрессивной терапии с 1999 года начали успешноприменять генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [BredaL.,2010, Ruperto N.,Lovel D.J.,2012]. Однако так и не был разработан единыйалгоритм терапии ЮИА с увеитом, что требует проведения сравнительногоанализа эффективности различных вариантов лечения. Недостаточно данныхосравнительнойэффективностигенно-инженерныхбиологическихпрепаратов у пациентов с ЮИА и увеитом в детском и подростковомвозрасте.

Поэтому дальнейшее изучение вопросов индивидуального подходак терапии этого заболевания у детей является чрезвычайно актуальным.3Степень разработанности темы исследованияНесмотрянадостаточноеколичествоэффективности ГИБП при леченииработ,посвященныхЮИА с увеитом, многие аспектывлияния биологической терапии остаются неизученными до конца, чтоделает невозможным организацию назначения рациональной терапии приартрите и увеите. Необходимо тщательное изучение эффективности ибезопасностиразличных режимов противоревматической терапии, чтоможет изменить подходы к лечению и позволит снизить частоту развитияосложнений ревматоидного увеита.С целью более полного изучения эффектов разных биологическихпрепаратов при лечении детей с ЮИА и увеитом возникла необходимостьпровести исследование посравнительной оценке эффективности ибезопасности ГИБП.Цель исследования:Определениеэффективностиибезопасностигенно-инженерныхбиологических препаратов в лечении ЮИА с увеитом, рефрактерного кприменению стандартных противоревматических препаратов в комплексе слокальной терапией глаз.Задачи исследования:1.пациентовПровестисанализЮИАиклинико-иммунологическихувеитом,торпидныхкособенностейстандартнойпротиворевматической терапии.2.Выявить критерии необходимости назначения ГИБП в группепациентов с ЮИА и увеитом на основании неэффективности стандартныхпротиворевматических препаратов в комплексе с локальной терапией глаз.3.Оценитьэффективностьибезопасностьадалимумабавкомплексном лечении ЮИА с увеитом.44.Оценитьэффективностьибезопасностьабатацептавкомплексном лечении ЮИА с увеитом.5.Провести сравнительную оценку эффективности и безопасностиГИБП (адалимумаба и абатацепта) при лечении ЮИА с увеитом.6.Проанализировать динамику клинико-лабораторных показателейи качества жизни больных с ЮИА и увеитом в зависимости от проводимойгенно-инженерной биологической терапии.7.Разработать алгоритм терапии ЮИА с увеитом.Научная новизнаВпервые в педиатрии проведена оценка эффективности генноинженерных биологических препаратов - адалимумаба и абатацептаприлечении ювенильного идиопатического артрита с поражением глаз.

Изученаэффективность стандартной противоревматической терапии в комплексе слокальной терапией глаз у детей с ювенильным артритом и увеитом.Определеныпоказанияииммуносупрессивныхпреимуществаипротиворевматическихиспользованиябиологическихпрепаратовприбазисныхгенно-инженерныхлеченииювенильногоидиопатического артрита с увеитом.Разработан алгоритмназначения базисных иммуносупрессивныхпрепаратов и ГИБП при ювенильном идиопатическом артрите с увеитом.Практическая значимостьПолученные данные об эффективности и безопасности генноинженерных биологических препаратов легли в основу алгоритма назначениятерапии в зависимости от степени активности увеита и суставного синдромапри ЮИА. Результаты исследования позволяют рекомендовать применениегенно-инженерныхбиологическихпрепаратоввкомбинациисиммуносупрессивными препаратами в комплексе терапии для купированиясуставного синдрома и ревматоидного увеита, при неэффективностибазисной противоревматической терапии в сочетании с локальным лечениемувеита.5Внедрение результатов работы в практикуРезультатыдетскогоисследованийревматологическогоиспользуютсяотделениявработеспециалистовУниверситетскойдетскойклинической больницы Первого МГМУ имени И.М.

Сеченова и Московскогодетского городского ревматологического центра на базе Морозовскойдетской городской клинической больницы ДЗ города Москвы, а также вучебном процессе для студентов, интернов и клинических ординаторов накафедре детских болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первого МГМУим.

И.М Сеченова( Сеченовский Университет) Минздрава России.Основные положения, выносимые на защиту:1.Среди пациентов с ЮИА и увеитом 53,6% нуждаются вназначенииГИБП,противоревматическуюнесмотрянатерапиюадекватнуюболезньстандартнуюмодифицирующимипротиворевматическими препаратами (БМПП) в сочетании с локальнойтерапией.2.К 6-12 месяцам от начала применения ГИБП (адалимумаба,абатацепта)былодостигнутодостоверноеклинико-лабораторноеулучшение.3.Наиболее эффективным препаратом для лечения ЮИА с увеитом,является препарат адалимумаб, при использовании которого через 6 месяцевтерапии эффект АСRpedi 50 достигается в 67 % случаев, по сравнению сабатацептом – АСRpedi 50 достигалась в 24% ,а ремиссия увеита отмечаласьв два раза чаще.4.Уменьшениемедикаментознойнагрузкиввидеотменыкомбинированной БМПП терапии, снижения частоты внутрисуставныхпункцийсвведениемглюкокортикоидов(ГК)ипульс-терапииметилпреднизолоном (на 80%), ограничения активной локальной терапииглаз было отмечено у 45% пациентов на терапии адалимумабом и у 21% натерапии абатацептом.6Методология и методы исследованияВ соответствии с целями и задачами исследования было проведеночастично ретро- и проспективное исследование 82 случаев болезни ЮИА сувеитом с анализом клинико-анамнестических данных, анализов крови иданныхинструментальногоСтатистическая обработкаобследования,аналитическаяобработка.полученных данных проводилась методомкомпьютерного анализа в соответствии с принципами медицинскойстатистики с использованием пакета программ Microsoft Excel 2015, SPSS15.0.

и medstatistic.ru.Достоверность научных положений и выводовАвтором проведена большая работа по клиническому обследованию инаблюдению 82 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом споражением глаз. Выводы и практические рекомендации автора диссертацииоснованы на результате ведения достаточного количества пациентов сданным заболеванием.

План обследования пациентов соответствует цели изадачамисследования.ДостоверностьРезультатыполученныхисследованиярезультатовнаучно обоснованы.подтвержденапроведеннымстатистическим анализом. Проверена первичная документация (историиболезни, амбулаторные карты, лабораторные журналы, журналы учетапациентов, материалы статистической обработки, компьютерная базаданных).Личныйвкладавтора:Научныерезультаты,обобщенныевдиссертационной работе автора, были получены ею самостоятельно на базедетского ревматологического отделения УДКБ Первого МГМУ им.

И.М.Сеченова и кафедры детских болезней лечебного факультета. Автором былолично проведено ретро и проспективное исследование 82 случаев болезни санализомклинико-анамнестическихобработка. Вклад автора являетсяданных,атакжеаналитическаяопределяющим и заключаетсявнепосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач,ихэкспериментально-теоретическойиклиническойреализациидо7обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, и их внедренияв практику.АпробацияматериаламОсновныеработы:диссертациибылирезультатыдоложенынаисследованияпонаучно-практическойконференции с международным участием «VI Съезд Ревматологов России»(постерный доклад «Эффективность адалимумаба (Хумиры) в терапииювенильного идиопатического артрита с поражением глаз», г.

Москва, 17 мая2013г).Наежегодных научно-практических конференциях VIII,IX,X«Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному»Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (Москва, ноябрь 2012г, ноябрь 2013г,ноябрь 2014г). На международном конгрессе Proceedings of the 21st EuropeanPediatric Rheumatology(PReS) Congress, Belgrad, Serbia, 19 сентября 2014г( устный доклад «Effectiveness of adalimumab in the treatment of juvenileidiopathic arthritis associated with uveitis»).На международной конференцииEuropean League Against Rheumatism(EULAR), Roma, Italy 10 июня 2015г (постерный доклад « Abatacept in thetreatment of juvenile idiopathic arthritis associated with uveitis », номер постераSAT0510).