Автореферат (Прогнозирование развития и характера течения злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза)

На правах рукописиШАДРИНА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНАПрогнозирование развития и характера течениязлокачественных эпителиальных опухолей кожи в процесседерматогелиоза14.01.10 – кожные и венерические болезни14.03.03 – патологическая физиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква, 2018Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Научные руководители:доктор медицинских наук, профессорСнарская Елена Сергеевначлен-корреспондент РАН,доктор медицинских наук, профессорТкаченко Сергей БорисовичОфициальные оппоненты:Хлебникова Альбина Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗМО «Московский областной научно-исследовательский клинический институтимени М.Ф. Владимирского», факультет усовершенствования врачей, кафедрадерматовенерологии и дерматоонкологии, профессор кафедрыМорозов Сергей Георгиевич – чл.-корр.

РАН, доктор медицинских наук, профессор,ФГБНУ «Научно-исследовательтский институт общей патологии и патофизиологии»,лаборатория общей и перинатальной нейроиммунопатологии, заведующийлабораториейВедущая организация:ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университетим.А.И. Евдокимова" Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «___» _______2018 г. в ____ часов на заседаниидиссертационного совета Д.208.040.10 на базе ФГАОУ ВО Первый МГМУ имениИ.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991,Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.

2С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ имениИ.М. Сеченова (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая,д.8, стр. 2 и на сайте http://sechenov.ruАвтореферат разослан «___» ___________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного совета,кандидат медицинских наук, доцентЧебышева Светлана Николаевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияЗаболеваемость индуцированными ультрафиолетовым облучением (УФО) эпителиальнымиопухолями кожи неуклонно возрастает во всем мире (в США, Европе, РФ). По данным ВсемирнойОрганизации Здравоохранения, ежегодно диагностируется около 140 тыс.

случаев меланомы иболее 2 млн случаев других злокачественных новообразований кожи [ВОЗ, 2015]. По данным на2015 год, в общей структуре онкологических заболеваний кожи 12,45% приходится назлокачественные немеланоцитарные опухоли кожи, 1,74% - на меланому. С 2005 по 2015 годы,среднегодовой темп прироста заболеваемости злокачественными немеланоцитарными опухолямикожи оценивался в 2,68%, общий же прирост за 10 лет составил 31,47% [Каприн А.Д., 2017]. Вближайшие годы предполагается дальнейшее увеличение заболеваемости УФО-индуцированнымиопухолями кожи, что обусловлено возрастанием воздействия УФО на кожу человека как в связи сизменениями в экологической ситуации (в том числе, снижением уровня озона в стратосфере), таки с увеличением продолжительности жизни населения, растущего посещения экваториальныхстран, популяризации использования соляриев [Каприн А.Д,, 2015; Brenneisen, P.

et al.,2002; Dugo,M. A. et al., 2012; Ma, W. Et al,2001; Van der Leun,J.C. et al.,2008].Ультрафиолетовоеоблучениеявляетсянаиболеесущественнымфактором,провоцирующим развитие предраковых и злокачественных заболеваний кожи человека, таких какактинический кератоз, базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, меланома [Снарская,Е.С.,2011; Beissert,S. et al.,2008].

По оценкам ряда исследователей, более чем 170000 случаев в годплоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи в США и более 3400 случаев в год меланомыкожи в Европе связывают с посещением соляриев [Boniol., M. 2012; Wheller, L. et al.,2012].Значительное повышение риска раннего развития базально-клеточного рака кожи было отмеченопри первом посещении соляриев в возрасте до 23 лет [Karagas, M.R. et al., 2014].В результате реализации кумулятивного эффекта УФО развивается преждевременноестарение кожи – дерматогелиоз, или фотостарение, который представляет собой сложныймногокаскадныймолекулярно-биологическийпроцесс,происходящийнаэпидермально-дермальном уровне, сопровождающийся высокими рисками развития меланомы и эпителиальныхопухолей кожи (кератоакантом, актинического кератоза, базально-клеточного, метатипического иплоскоклеточногоракакожи)[Rabe,J.H.,2006].Распространенностьвходящеговсимптомокомплекс дерматогелиоза заболевания актинического кератоза (АК), манифестирующегоочень рано у светлокожих людей I и II фототипов, среди европейцев старше 40 лет достигает 15%,а у 70-летних жителей Европы и США близка к 100% [Callen, J.P.,1997, Memon, A.A.,2000].

Рисктрансформации актинического кератоза в плоскоклеточный рак кожи варьирует от 0.1% до 20%, а3для пациентов, имеющих множественные очаги актинического кератоза, риск развитияинвазивной плоскоклеточной карциномы составляет до 80% [Pandel, R.D. et al.,2013]. Более, чем у30% пациентов, страдающих актиническим кератозом, одновременно диагностируется базальноклеточный рак кожи, причем ассоциация этих заболеваний особенно часта у пациентов смножественными очагами кератоза [Wu, S. et al.,2014]. Эпидемиологические исследованияподтверждают, что пациенты с актиническим кератозом имеют наиболее высокий риск развитиябазально-клеточного рака кожи.

Экспериментальные данные подчеркивают возможность развитияметатипического рака кожи на основе базалоидного опухолевого процесса, отличающегосябольшим инвазивным потенциалом и способностью к метастазированию [Снарская, Е.С. и др.,2004; Lesiak, A. et al.,2010].Разработка методов прогнозирования развития злокачественных опухолей кожи, их раннейдиагностики и лечения, обоснование канцерогенной роли УФО в патогенезе предраковых излокачественных заболеваний кожи и необходимости использования адекватной фотозащитыявляются приоритетным направлением развития современной дерматовенерологии и, в частности,дерматоонкологии, так как злокачественные новообразования кожи являются одной из важнейшихмедико-социальных проблем современного общества, а снижение заболеваемости и смертности собеспечением полноценной реабилитации больных опухолями кожи после проведенной терапиипредставляют собой важнейшие задачи здравоохранения.Цель исследования:Разработка алгоритма прогнозирования развития и характера течения злокачественныхэпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза на основании изучения клиническихпризнаков и патоморфологических особенностей различных стадий дерматогелиоза методомконфокальнойлазернойсканирующеймикроскопииииммуногистохимическогометодаисследования.Задачи исследования:1.

Изучить клинические особенности дерматогелиоза в различных возрастных группах ивыявить предикторы развития злокачественных эпителиальных опухолей кожи сиспользованием адаптированной клинической шкалы оценки фотостарения SCINEXA.2. Изучить роль матриксных металлопротеиназ 1, 9 в развитии и прогрессировании УФОиндуцированного канцерогенеза путем сравнения иммуногистохимического профиляразличных стадий дерматогелиоза, актинического кератоза и базально-клеточного ракакожи.3. Выявить морфологические особенности кожи и ранние признаки дисплазии кератиноцитовна различных стадиях дерматогелиоза с использованием неинвазивной методикиконфокальной лазерной сканирующей микроскопии.44.

Определить признаки основных патоморфологических изменений эпидермо-дермальныхструктур в процессе прогрессирования канцерогенеза в коже с дерматогелиозом IV стадиипо Глогау и в очагах актинического кератоза методом конфокальной лазернойсканирующей микроскопии.5. Разработать алгоритм прогнозирования рисков развития и диагностического поисказлокачественных эпителиальных опухолей кожи у пациентов с III-IV стадиямидерматогелиоза по Глогау.Научная новизна исследования.Впервые изучены клинические особенности дерматогелиоза у пациентов в различныхвозрастных группах и определены предикторыразвития злокачественных эпителиальныхновообразований кожи с использованием специализированной клинической шкалы оценкиSCINEXA.

Впервые изучен уровень и проведен сравнительный анализ экспрессии матриксныхметаллопротеиназ -1, -9 в коже на всех стадиях дерматогелиоза, в очагах актинического кератозаи базально-клеточного рака кожи. Впервые выявлены патоморфологические признаки различныхстадий дерматогелиоза методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии у пациентов спреобладаниеммеланодефицитныхфототиповкожи.Уточненыкритериидиагностикиактинического кератоза методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. Впервыеразработан алгоритм прогнозирования рисков развития злокачественных эпителиальных опухолейкожи на основе клинической шкалы SCINEXA у пациентов с III-IV стадиями дерматогелиоза.Теоретическая и практическая значимость работыПолученные в работе новые данные о патоморфологических изменениях кожи иособенностях патофизиологических процессов при дерматогелиозе и индуцированном УФОканцерогенезе с использованием КЛСМ и иммуногистохимического метода исследованияотносятся как к области практической дерматологии, так и к области патофизиологии.Научная значимость работы определяется новизной полученных данных и актуальностьютемыисследования.Решаемаявисследованиизадачаявляетсяобоснованиемновогоперспективного для теоретической и клинической медицины направления, задача которогосостоит в изучении патофизиологических и патоморфологических процессов в коже сдерматогелиозом различных стадий, в очагах актинического кератоза неинвазивным методомКЛСМ, а также с использованием иммуногистохимического метода исследования с цельюрасширениязнанийомеханизмахУФО-индуцированногоканцерогенеза,атакжесовершенствования ранней диагностики злокачественных эпителиальных опухолей кожи ипрофилактики их развития.Полученные данные об особенностях экспрессии ММП-1, -9 свидетельствуют об их роли впатогенезе эпителиального канцерогенеза путем создания микроокружения, способствующего5развитию немеланоцитарных опухолей кожи на ранних этапах канцерогенеза в процесседерматогелиоза,и подтверждает агрессивное воздействие УФО на дермо-эпидермальныеструктуры.

ММП-1,-9 могут явиться перспективными потенциальными субстратами для таргетнойпротивоопухолевой терапии.Результаты проведенных исследований конкретизируют и развивают существующиепредставления о патоморфологических изменениях в коже с дерматогелиозом различных стадий ипатогенетических механизмах УФО-индуцированного канцерогенеза. Выявлены факторы рискаразвития злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза. Результатыисследования могут служить обоснованием возможности применения клинической шкалы оценкифотостарения SCINEXA и КЛСМ в практической работе дерматологов, а также содержатконкретные рекомендации по их использованию.