Выбор стратегий терапии в математических моделях взаимодействия лекарства с клетками и вирусами, страница 3

 èòîãå, ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî, óíè÷òîæàÿ îñíîâíîé âèðóñ, ñïîñîáñòâóåòïîÿâëåíèþ ðåçèñòåíòíûõ ê ýòîìó ñðåäñòâó ìóòèðîâàâøèõ êëîíîâ, íå ìåíåå îïàñíûõ, ÷åì îñíîâíîé. Âîçíèêàåò çàäà÷à î âûáîðå îïòèìàëüíîé ñòðàòåãèè òåðàïèè, ïðè êîòîðîé êîëè÷åñòâîêëåòîê, çàðàæåííûõ îñíîâíûì âèðóñîì, âìåñòå ñ êîëè÷åñòâîì êëåòîê, çàðàæåííûõ ìóòàíòíûì ðåçèñòåíòíûì âèðóñîì, íàõîäèëîñü áû íà ïðèåìëåìîì óðîâíå.

Ñ ïðàêòè÷åñêîé òî÷êèçðåíèÿ îñîáûé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿåò ðåøåíèå ïîñòàâëåííîé çàäà÷è êàê çàäà÷è ñèíòåçà (çàäà÷è óïðàâëåíèÿ ñ îáðàòíîé ñâÿçüþ).  ýòîì ñëó÷àå äîçà ëåêàðñòâà â êàæäûé ìîìåíò âðåìåíèîïðåäåëÿåòñÿ â ðåçóëüòàòå ìîíèòîðèíãà ñîñòîÿíèÿ ñèñòåìû, êîòîðîå õàðàêòåðèçóåòñÿ êîëè÷å120.006400380360D∫ ln n(x,t) dx340320300280260240220200140150160170180∫D ln c(x,t) dx190200210Ðèñ. 5: Ñòàáèëèçàöèÿ öèêëà ïðîèñõîäèò âíå îáëàñòè âûæèâàåìîñòè.ñòâîì âèðóñîâ îñíîâíîãî òèïà, êîëè÷åñòâîì ðåçèñòåíòíûõ âèðóëåíòîâ, à òàêæå êîëè÷åñòâîìââåäåííîãî ëåêàðñòâà. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ôóíêöèÿ óïðàâëåíèÿ, çàäàþùàÿ êîëè÷åñòâî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, êîòîðîå ìîæåò áûòü ââåäåíî â ïàöèåíòà â åäèíèöó âðåìåíè, ÿâëÿåòñÿîãðàíè÷åííîé.Ïóñòü u1 (t) êîëè÷åñòâî îñíîâíûõ âèðóñîâ â îðãàíèçìå, u2 (t) êîëè÷åñòâî ìóòàíòíûõâèðóñîâ, h(t) êîëè÷åñòâî èñïîëüçóåìîãî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà.

(Çäåñü è äàëåå t âðåìÿ.)Ðàññìàòðèâàåòñÿ ñëåäóþùàÿ ñèñòåìà: u̇1u̇2ḣ= λ1 − γ1 u1 − α1 u1 f1 (h), u1 (0) = u01 ;= λ2 + α3 f3 (h) − γ2 u2 − α2 u2 f2 (h), u2 (0) = u02 ;= −γ3 h + W, h(0) = h0 .(10)Çäåñü λ1 , λ2 ñêîðîñòè âîñïðîèçâîäñòâà îñíîâíîãî è ìóòàíòíîãî âèðóñîâ, γ1 , γ2 êîýôôèöèåíòû ñìåðòíîñòè âèðóñîâ, γ3 êîýôôèöèåíò äèññèïàöèè òåðàïåâòè÷åñêîãî ñðåäñòâà, f1 (h)è f2 (h) ôóíêöèè òåðàïèè, õàðàêòåðèçóþùèå èíòåíñèâíîñòü âîçäåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà íà êëåòêè, çàðàæåííûå îñíîâíûì è ìóòàíòíûì âèðóñîì, f3 (h) ôóíêöèÿ, îïèñûâàþùàÿóâåëè÷åíèå ñêîðîñòè âîñïðîèçâîäñòâà ìóòàíòíîãî âèðóñà ïîä äåéñòâèåì ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, W (t) ôóíêöèÿ óïðàâëåíèÿ, çàäàþùàÿ êîëè÷åñòâî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, êîòîðîåìîæåò áûòü ââåäåíî â ïàöèåíòà â åäèíèöó âðåìåíè, 0 6 W (t) 6 R, R > 0, αi , i = 1, 2, 3 ïîëîæèòåëüíûå ïîñòîÿííûå. êà÷åñòâå ôóíêöèé òåðàïèè ðàññìàòðèâàþòñÿ ãëàäêèå, ìîíîòîííî-âîçðàñòàþùèå ôóíêöèè: fi (h) > 0, h > 0; fi (0) = 0; fi′ (h) > 0, h > 0, i = 1, 2, 3.Åñëèëå÷åíèå íå ïðîâîäèòñÿ (h = 0), òî îñíîâíîé âèðóñ ÿâëÿåòñÿ äîìèíèðóþùèì, ò.å.λλ>.Ñ äðóãîé ñòîðîíû ïðè h > 0 óâåëè÷èâàåòñÿ ñêîðîñòü âîñïðîèçâîäñòâà ìóòàíòíîãîγγâèðóñà òàêèì îáðàçîì, ÷òî îí íà÷èíàåò äîìèíèðîâàòü.Ôóíêöèÿ f3 (h), îïèñûâàþùàÿ óâåëè÷åíèå ñêîðîñòè âîñïðîèçâîäñòâà ìóòàíòíîãî âèðóñà,èìååò âèäh2, A äîñòàòî÷íî áîëüøîå ïîëîæèòåëüíî ÷èñëî.f3 (h) =A + h2Âèä ôóíêöèè f3 (h) îáóñëîâëåí òåì, ÷òî óâåëè÷åíèå ñêîðîñòè âîñïðîèçâîäñòâà ìóòàíòàñòàíîâèòñÿ çíà÷èòåëüíûì ëèøü ïðè äîñòàòî÷íî áîëüøèõ çíà÷åíèÿõ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà121213.h êà÷åñòâå ôóíêöèé òåðàïèè ðàññìàòðèâàþòñÿ ôóíêöèè f1 (h) = f2 (h) = B+h, B > 0.Âèä ôóíêöèè òåðàïèè îòðàæàåò òîò ôàêò, ÷òî ïðåäåëüíàÿ ýôôåêòèâíîñòü âîçäåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà èìååò êîíå÷íûé ïðåäåë.Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ëåêàðñòâî àêòèâíåå âîçäåéñòâóåò íà îñíîâíîé âèðóñ, ÷åì íà ìóòàíò,ïîýòîìó α1 f1 (h) > α2 f2 (h). ðàáîòå ïîñòàâëåíà çàäà÷à ñèíòåçà îïòèìàëüíîãî óïðàâëåíèÿ óïðàâëåíèÿ ñ îáðàòíîéñâÿçüþ.Äëÿ ëþáîãî òåêóùåãî ñîñòîÿíèÿ ñèñòåìû, îïèñûâàåìîãî ðàâåíñòâàìè t = t, u1 = u1 , u2 =u2 , h = h, íàéòè òàêîå óïðàâëåíèå W ∗ (t, u1 , u2 , h), óäîâëåòâîðÿþùåå óñëîâèþh(t)0 6 W ∗ (t) 6 R,ïðè êîòîðîì ôóíêöèîíàë(11)Φ(t) = u21 + ϵu22äîñòèãàåò ñâîåé íèæíåé ãðàíè â çàäàííûé ìîìåíò âðåìåíè t = T.Èçâåñòíî, ÷òî ðåøåíèå çàäà÷è ñèíòåçà îïòèìàëüíîãî óïðàâëåíèÿ ïðèâîäèò ê íåîáõîäèìîñòè ðàññìîòðåíèÿ çàäà÷è Êîøè äëÿ íåëèíåéíîãî óðàâíåíèÿ Ãàìèëüòîíà-ßêîáè-Áåëëìàíà.Îòûñêàíèå ãëàäêîãî ðåøåíèÿ ýòîãî óðàâíåíèÿ ïîëíîñòüþ ðåøàåò çàäà÷ó ïîñòðîåíèÿ ñèíòåçà îïòèìàëüíîãî óïðàâëåíèÿ.

 ðàáîòå ïðèâîäèòñÿ ìåòîä, ïîçâîëÿþùèé íàõîäèòü ãëàäêèåðåøåíèÿ óðàâíåíèÿ Ãàìèëüòîíà-ßêîáè-Áåëëìàíà. Äëÿ ýòîãî ñòðîÿòñÿ òàê íàçûâàåìûå ïñåâäîðåøåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùèå äâóì ãðàíè÷íûì çíà÷åíèÿì óïðàâëÿþùåé ôóíêöèè (W = 0 èW = R).300γR250D*200τγ0150G*D0DR100ΓRΓ050002040hM6080100Ðèñ. 6: Õàðàêòåðèñòèêè ôóíêöèé S R ,S 0 è ãðàíèöû γR ,γ0 .×åðåç DR îáîçíà÷åíà îáëàñòü, â êîòîðîé ñóùåñòâóåò ðåøåíèå óðàâíåíèÿ Ãàìèëüòîíàßêîáè-Áåëëìàíà, ñîîòâåòñòâóþùåå çíà÷åíèþ óïðàâëÿþùåé ôóíêöèè W = R, ÷åðåç D0îáîçíà÷åíà îáëàñòü ñóùåñòâîâàíèÿ ðåøåíèÿ, ñîîòâåòñòâóþùåãî W = 0. Îáëàñòè ñóùåñòâîâàíèÿ ïñåâäîðåøåíèé óðàâíåíèÿ Ãàìèëüòîíà-ßêîáè-Áåëëìàíà (DR , D0 ) íå çàíèìàþò âñ¼14ôàçîâîå ïðîñòðàíñòâî, ïîýòîìó ñóùåñòâóåò îáëàñòü D∗ , òàêàÿ ÷òî îáúåäèíåíèå îáëàñòåé DR ,D0 è D∗ ïðåäñòàâëÿåò âñ¼ ôàçîâîå ïðîñòðàíñòâî (ñì.

ðèñ. 6).Öåíòðàëüíîå ìåñòî â ðàáîòå çàíèìàåò äîêàçàòåëüñòâî ãëàäêîñòè ïîëó÷åííîãî òàêèì îáðàçîì ðåøåíèÿ.Áëàãîäàðÿ àíàëèçó õàðàêòåðèñòèê ïñåâäîðåøåíèé, à òàêæå ðàñ÷¼òó ïîëîæåíèÿ ñèíãóëÿðíîé òðàåêòîðèè, áûë ïîñòðîåí ñèíòåç îïòèìàëüíîãî óïðàâëåíèÿ.Òåîðåòè÷åñêîå èññëåäîâàíèå ñîïðîâîæäàåòñÿ ïðèìåðàìè ÷èñëåííûõ ðåøåíèé ïîñòàâëåííîéçàäà÷è ïðè ðàçëè÷íûõ çíà÷åíèÿõ âõîäÿùèõ ïàðàìåòðîâ. (ðèñ. 7)0.90.30.80.250.70.2W*0.35W*10.60.150.50.10.40.05050100150t2002503000050100150t200250Ðèñ. 7: Îïòèìàëüíîå óïðàâëåíèå. Íà ðèñóíêå ñïðàâà çàäàíû íà÷àëüíûå óñëîâèÿ: u01 =106 ; u02 = 108 ; h0 = 0; ϵ = 1. Íà íà÷àëî ëå÷åíèÿ ïðèõîäèòñÿ ôàçà àêòèâíîãî ëå÷åíèÿ (W ∗ = 1).Íà ðèñóíêå ñëåâà çàäàíû íà÷àëüíûå óñëîâèÿ: u01 = 108 ; u02 = 106 ; h0 = 0; ϵ = 15 .

 ýòîì ñëó÷àåíà÷àëüíîå ïîëîæåíèå ôàçîâîé òî÷êè ðàñïîëàãàåòñÿ â çîíå ïàññèâíîãî ëå÷åíèÿ (W ∗ = 0). Âñëó÷àå, êîãäà ôàçîâàÿ òî÷êà äîñòèãàåò ïîâåðõíîñòè ïåðåêëþ÷åíèÿ, îïòèìàëüíîé áóäåò ñòðàòåãèÿ, óäåðæèâàþùàÿ ôàçîâóþ òî÷êó íà ýòîé ïîâåðõíîñòè.Òàêèì îáðàçîì, äëÿ êàæäîãî ìîìåíòà âðåìåíè ìîæíî óêàçàòü ãèïåðïîâåðõíîñòü â ôàçîâîìïðîñòðàíñòâå, êîòîðîå ðàçáèâàåò âñ¼ ïðîñòðàíñòâî íà äâà ìíîæåñòâà: àêòèâíîãî óïðàâëåíèÿè ïîêîÿ. Åñëè ôàçîâàÿ òî÷êà íàõîäèòñÿ â ïåðâîì ìíîæåñòâå, òî ïðîèçâîäèòñÿ àêòèâíîå ââåäåíèå ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà íà ìàêñèìàëüíî âîçìîæíîì óðîâíå. Åñëè æå ôàçîâàÿ òî÷êàïîïàäàåò âî âòîðîå ìíîæåñòâî, òî óïðàâëÿþùåå âîçäåéñòâèå ðàâíî íóëþ.

Òî åñòü, çàäà÷à ñèíòåçà îïòèìàëüíîãî óïðàâëåíèÿ çàêëþ÷àåòñÿ â îòñëåæèâàíèè ïîëîæåíèÿ ôàçîâîé òðàåêòîðèèñèñòåìû ïî îòíîøåíèþ ê óêàçàííîé ãèïåðïëîñêîñòè.15300Ðàáîòû àâòîðà ïî òåìå äèññåðòàöèè1. Áðàòóñü À. Ñ., Çàé÷èê Ñ. Þ. Ãëàäêîå ðåøåíèå óðàâíåíèÿ Ãàìèëüòîíà-ßêîáè-Áåëëìàíàâ ìàòåìàòè÷åñêîé ìîäåëè îïòèìàëüíîé òåðàïèè âèðóñíûõ èíôåêöèé // Äèôôåðåíöèàëüíûå óðàâíåíèÿ. ò. (2010), 11, ñ. 157115832. Êîâàëåíêî Ñ. Þ., Áðàòóñü À. Ñ.

Çàäà÷à âûæèâàåìîñòè â ðàñïðåäåë¼ííîé ìàòåìàòè÷åñêîé ìîäåëè òåðàïèè ãëèîìû // Êîìïüþòåðíûå èññëåäîâàíèÿ è ìîäåëèðîâàíèå. ò.(2013), 4, ñ. 7497653. A. S. Bratus, E. Fimmel, S. Yu. Kovalenko. On accessing quality of therapy in non-lineardistributed mathematical models for brain tumor growth dynamics // MathematicalBiosciences.

Vol. , February, 2014, p. 88964. Êîâàëåíêî Ñ. Þ., Áðàòóñü À. Ñ. Îöåíêè êðèòåðèÿ îïòèìàëüíîñòè â çàäà÷å ìîäåëèðîâàíèÿ òåðàïèè ãëèîì // Ìàòåìàòè÷åñêàÿ áèîëîãèÿ è áèîèíôîðìàòèêà. ò. (2014), 1, ñ.20324652489Òåçèñû äîêëàäîâ àâòîðà ïî òåìå äèññåðòàöèè1. Çàé÷èê Ñ. Þ. Ñèíòåç îïòèìàëüíîãî óïðàâëåíèÿ â ìàòåìàòè÷åñêîé ìîäåëè òåðàïèè âèðóñíûõ èíôåêöèé // Òåçèñû êîíôåðåíöèè ¾Ëîìîíîñîâ-2010¿ ñ. 482. Áðàòóñü À. Ñ., Ôèììåëü Å., Çàé÷èê Ñ. Þ.

Îöåíêà êà÷åñòâà òåðàïèè â íåëèíåéíîé ðàñïðåäåëåííîé ìîäåëè ðîñòà çëîêà÷åñòâåííûõ êëåòîê // Òåçèñû êîíôåðåíöèè ¾Ìàòåìàòèêà. Êîìïüþòåð. Îáðàçîâàíèå-2012¿3. Êîâàëåíêî Ñ. Þ., Áðàòóñü À. Ñ. Çàäà÷à îïòèìàëüíîãî óïðàâëåíèÿ ñ ôàçîâûìè îãðàíè÷åíèÿìè â ðàñïðåäåëåííîé íåëèíåéíîé ìîäåëè ðîñòà çëîêà÷åñòâåííûõ êëåòîê // Òåçèñûêîíôåðåíöèè ¾Ìàòåìàòèêà. Êîìïüþòåð.

Îáðàçîâàíèå-2014¿16.