Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 4

Поскольку контрольный эксперимент показал, что CXXXIIне образуется из СXXXId, авторы сделали вывод, что присоединение по Михаэлю происходит до реакции Дильса-Альдера [75].Схема 1.56Авторы изучили также взаимодействие CXXX с несимметричным диенофиломCXXV и нашли, что в этом случае образуется смесь региоизомерных индолов, причём основными продуктами являются индолы CXXXIII, содержащие акцепторный заместительиз диенофила в положении 7, а изомерные индолы СXXXIV образуются лишь в незначительном количестве (схема 1.57).28Схема 1.57Падва и Кисселл изучили возможность использования дигидрофуро[2,3-b]пирроловCXXXV для получения скелета алкалоидов ряда ликорина.

Они нашли, что реакцияCXXXVа с DMAD приводит к образованию смеси продуктов CXXXVI–CXXXVIII (схема1.58). Взаимодействие CXXXV с N-фенилмалеимидом протекает более селективно, даваясмесь циклоаддукта CXXXIX и продукта его ароматизации CXL в соотношении 1:3 ссуммарным выходом 95%.

Обработка CXXXIX кислотой с высоким выходом приводит киндолину CXL (схема 1.58) [76,77].Схема 1.58Эти же учёные изучили внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера N-алкеноилфуро[2,3-b]пирролов и показали, в частности, что термолиз N-пентеноилдигидрофуро[2,3-b]пирролов CXLI приводит к производным пиридоиндола CXLII (схема 1.59) [76].Схема 1.59291.2.2. Внутримолекулярные реакции Дильса-Альдера производных фуранаПоследняя реакция из раздела 1.2.1 является примером внутримолекулярного[4+2]-циклоприсоединения. Впервые синтез производного индола внутримолекулярнойреакцией Дильса-Альдера производного фурана был описан в 1994 г.

Квэйлом с соавторами [78]. Они использовали метод Кобаяши [79] для генерации фрагмента дегидробензолаиз анилида CXLIII. Последующая внутримолекулярная реакция [4+2]-циклоприсоединения приводит к образованию индола CXLIV (схема 1.60).Схема 1.60Сложность синтеза исходного анилида делают этот подход малоперспективнымдля дальнейшего развития; действительно, с тех пор подобное превращение использовалось только однажды [80]. Прорыв в этой области был совершён несколько позже группойПадвы.

Изучая внутримолекулярные реакции Дильса-Альдера разнообразных фуранов,они разработали общий метод синтеза производных индола из N-алкенил- или Nалкеноил-2-аминофуранов [81–85].Простые 2-аминофураны неустойчивы, однако введение акцепторной группы к атому азота их существенно стабилизирует. Поэтому основное внимание в группе Падвы уделяли 2-(ациламино)фуранам, которые получают тремя основными путями (схема 1.61).Схема 1.61Два метода основаны на реакции Курциуса. Нагревание азидов фуран-2-карбоновых кислот CXLV в присутствии соответствующего спирта приводит к образованию кар30баматов CXLVI [86,87]. Нагревание этих азидов в отсутствие нуклеофильных агентов позволяет получить изоцианаты CXLVII, обработка которых реактивами Гриньяра или диалкилкупратами лития приводит к соответствующим амидам CXLVIII [88].

Третий методзаключается в индуцированной трифосгеном перегруппировке Бекмана оксимов 2-ацилфуранов CXLIX [89].В 1998 г. Падва с сотрудниками показали, что алкилирование трет-бутил карбамата CXLVIa гомоаллилбромидом (CLa) с последующим нагреванием бензольного растворапродукта CLIa в запаянной ампуле при 165 С приводит к образованию индолина CLII.Когда в аналогичной последовательности превращений использовали 2-замещенные гомоаллилбромиды CLb-e, продуктами были гексагидроиндол-5-оны CLIIIa-d (схема 1.62)[90,91].

Проведение реакции при более низкой температуре (140 С) замедляет реакцию иприводит к более низким выходам циклоаддуктов (65% для R = Me; 56% для R = Ph) [92].Схема 1.62Соединения CLIII могут быть использованы для получения алкалоидов ряда ликорана. Так, гидролиз CLIIIa и последующее ацилирование имина CLIV хлорангидридом 2иодопиперониловой кислоты даёт енамид CLV, циклизация которого приводит к соединению CLVI c пентациклическим скелетом ликорина и его производных (схема 1.63) [90,93].Схема 1.6331Развивая этот подход, Падва с сотрудниками осуществили полный синтез ()--ликорана (CLXIII) из соединения CLId; первой стадией этого синтеза была внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера (схема 1.64) [93].Схема 1.64Интересно, что тетрагидроиндолоны СLIII были получены с хорошими выходами(70–87%), в то время как индолин CLII был выделен с выходом только 16% (схема 1.62).Предполагаемая причина низкого выхода CLII – слишком медленная дегидратация промежуточного циклогексадиенола, что вызывает протекание различных побочных реакций.Действительно, введение в положение 5 фурана алкильного или ароматического заместителя (CLXIVa,b) ускоряет отщепление воды, что обеспечивает получение целевых индолинов CLXV с существенно более высокими выходами (схема 1.65) [94].Схема 1.6532Поскольку эти реакции внутримолекулярного циклоприсоединения проводилисьпри высоких температурах, важным фактором оказалась термическая лабильность третбутоксикарбонильной группы.

Замещение Boc-группы в CLIb этоксикарбонильной защитой (CLXVI) позволил увеличить выход циклоаддукта (CLXVII) с 71% до 90% (схема1.66) [91].Схема 1.66Замещение донорного метильного заместителя в CLI и CLXVI на акцепторнуюсложноэфирную группу увеличивает реакционную способность соединений, что позволяет понизить температуру реакции до 80 С. В этих условиях защитная Boc-группа вполнеустойчива, и выход N-Boc-гексагидроиндола СLIIIс (87%) оказался выше, чем соответствующего N-этоксикарбонильного производного (80%) [91].В то же время N-Boc-N-фурил-2-изопропениланилин при кипячении в толуоле образует продукт внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения с выходом лишь 37%, вто время как соответствующий этилкарбамат дает циклоаддукт с выходом 80% (схема1.67) [95].Схема 1.67Этот подход был использован в полном синтезе ()-минфиензина. Взаимодействие2-бромфурана (CLXX) с ацетанилидом CLXXI при 90 С в присутствии каталитическогоколичества тиофен-2-карбоксилата меди протекает как домино-реакция: аминированиефурана создает фрагмент N-стирил-N-фурилацетамида, который вступает во внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера с образованием тетрагидрокарбазола CLXXII.

Кипячение толуольного раствора CLXXII с MgI2 (20 мольных %) приводит к образованию тетрациклического продукта CLXXIII, который в 6 стадий превращали в целевой ()-минфиензин (схема 1.68) [95].33Схема 1.68Варьирование защитной группы на атоме азота также может активировать 2-(бутениламино)фураны в достаточной степени, чтобы обеспечить возможность использованияболее низкой температуры для проведения внутримолекулярного циклоприсоединения.Так, нагревание трифторацетамидов CLXXIV при 130 С позволило превратить их с высокими выходами в замещенные индолины CLXXV (схема 1.69) [96,97].Схема 1.69Соответствующие трифторметансульфонамиды CLXXVI вступают в реакциювнутримолекулярногоциклоприсоединенияещёэффективнее,образуяиндолиныCLXXVII с практически количественным выходом уже через 4 ч нагревания при 130 С, вто время как для полной конверсии трифторацетамидов CLXXIV требуется 20 ч. Крометого, эта защитная группа легко удаляется с атома азота при действии LiAlH4 (схема 1.70)[96,97].Схема 1.7034Эффективность ароматизации зависит от природы заместителя при атоме С5 фуранового цикла.

Так, термолиз N-бутенил-N-фурилбензамида CLXXIX при 190 С приводитк смеси 5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидроиндола CLXXX и индолина СLXXXI. При обработке CLXXX эфиратом трёхфтористого бора происходит ароматизация в результате элиминирования молекулы воды. В результате с выходом 74% был выделен индолин СLXXXI(схема 1.71) [98].Схема 1.71С другой стороны, Маруока с соавторами показали, что реакция родственных Nбутенил-N-(5-арил-3-цианофурил)бензамидов и -ацетамидов CLXXXII приводит сразу ксоответствующим 7-цианоиндолинам CLXXXIII (схема 1.72) [99].Схема 1.72Разработанный метод синтеза 1-бензоилиндолин-5-карбоксилатов (схема 1.71) былиспользован для осуществления полного синтеза алкалоидов ряда Amaryllidaceae из метил-5-аминофуроата CLXXXIV и 2-бромо-4,5-диалкоксибензоилхлоридов CLXXXV.

Алкилирование амидов CLXXXVI и последующая реакция Дильса-Альдера N-бутениламидов CLXXXVII приводят к образованию индолинов CLXXXVIII, радикальная циклизация которых ведёт к тетрациклическим продуктам CLXXXIX. Декарбоксилирование завершает синтез оксоассоанина и ангидроликорин-7-она (схема 1.73) [98].Положение акцептора в диенофильном фрагменте также оказывает важное влияниена эффективность реакции внутримолекулярного циклоприсоединения. Как отмечено выше, акцептор в положении 3 бутенильного заместителя облегчает протекание циклоприсоединения. Напротив, акцептор в положении 4 этого заместителя практически не влияет наэффективность процесса.

Внутримолекулярное циклоприсоединение СXC протекает притой же температуре и с тем же выходом. Однако присутствие сложноэфирной группы об35легчает ароматизацию, благодаря чему сразу образуется индолин CXCI с выходом 77%(схема 1.74) [98].Схема 1.73Схема 1.74При наличии заместителей как в положении 3 бутенильного фрагмента, так и вположении 5 фурана продуктами внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера N-бутенил-N-фурилкарбаматов CXCII являются 5-гидрокси-3а,5-дизамещенные тетрагидроиндолы CXCIII (схема 1.75) [91].Схема 1.75Напротив, соответствующий трифламид CXCIV с высоким выходом превращаетсяв 5,7а-эпоксигексагидроиндол CXCV (схема 1.76).36Схема 1.76Интересно, что введение метильной группы в положение 3 бутенильного заместителя, не оказывающее влияние на эффективность внутримолекулярной реакции N-Bocпроизводных CLI, CXCII и других, полностью подавляет её в случае N-бензоильного аналога; циклоаддукт не образуется даже при 240 С.