Фураны в синтезе азагетероциклов, страница 3

Соединение LXIVb оказалось наиболее активным, нонеселективным (IC50 ~ 300 нМ для обеих киназ). Соединение LXIVa было менееактивным (IC50 = 1.1 мкM по отношению к MLK3), но более селективным (IC50 > 10 мкМдля MLK1). Нужно отметить, что замещение атома кислорода на фрагмент –CH2CH2–значительно увеличивает активность аналогов соединений LXIII и LXIVb (для MLK1,IC50 = 22 и 46 нМ, соответственно; для MLK3 – 12 и 22 нM) [45].17Бензофурокарбазол LXVI был получен аннелированием дифенилацетилена к 2(бензофуран-3-ил)-1-метилиндолу LXV в присутствии молекулярного кислорода и ацетатапалладия (схема 1.30) [46].Схема 1.30Кнохель с соавторами недавно описали метод получения гетероциклических аминов на основе катализируемого солями меди окислительного аминирования различныхгетаренов [47].

Применение этого метода к 2-(бензофуран-3-ил)анилинам LXVII позволило им синтезировать серию бензо[4,5]фуро[2,3-b]индолов LXVIII с выходами от умеренных до вполне хороших (схема 1.31).Схема 1.31Катализ солями меди в присутствии DMEDA использовался также для внутримолекулярного арилирования атома азота в 3-бромо-2-[2-(тозиламино)фенил]бензофуранеLXIX с образованием бензо[4,5]фуро[3,2-b]индола LXX (схема 1.32) [48].

Реакцию можнопровести как в толуоле, так и в водном растворе; замена DMEDA на другие диамины(TMEDA, транс-циклогексан-1,2-диамин) не оказывает существенного влияния на выходпродукта реакции. Интересно, что катализ соединениями палладия оказался неэффективным для данной реакции. Таким образом, подходы, приведенные на схемах 1.31 и 1.32, дополняют друг друга при получении изомерных бензофуроиндолов.18Схема 1.32Блэк и Резаи осуществили катализируемую палладием циклизацию 3-арил-2-(2-индолил)бензофуранов LXXI в бензокарбазолы, аннелированные к фрагменту бензофуранаLXXII (схема 1.33) [49].

Интерес к этим соединениям обусловлен тем, что они являютсяструктурными аналогами известных противоопухолевых антибиотиков ребеккамицина истауроспорина.Схема 1.33Это сходство отмечали также Ван Вранкен с соавторами [50]. Из бензофуран-3карбальдегида LXXIII и бромида (3-индолилметил)трифенилфосфония LXXIV они получили 3-[2-(1-тозил-3-индолил)этил]бензофуран (LXXV), который после удаления тозильной группы подвергали кислотно-катализируемой циклизации (схема 1.34). Последовательная обработка продукта LXXVII избытком ксилозы и DDQ привела к продуктуLXXVIII.19Схема 1.34Сравнение конформационных равновесий в LXXVIII, его аза-аналоге, N-(ксилопиранозил)индоло[2,3-a]карбазоле и в ребеккамицине показало, что ребеккамицин существует преимущественно в «закрытой» конформации, содержащей циклическую водородную связь между фрагментом NH и пиранозным атомом кислорода.

Положение равновесия зависит от используемого растворителя: если растворитель может выступать в качестве акцептора водородной связи, он эффективно конкурирует с фрагментом NH, изменяяположение равновесия. Поскольку соответствующая водородная связь отсутствует вLXXVIII, для этого соединения положение равновесия не зависит от растворителя.1.1.5.

Радикальные реакцииК настоящему времени описано лишь несколько примеров радикальных реакцийпроизводных фурана, приводящих к образованию индолов или карбазолов. В частности,было показано, что образование фурокарбазола LXXX в ходе флэш-вакуумного пиролиза(FVP) стабилизированного илида фосфора LXXIX протекает через образование индолильного радикала (схема 1.35) [51].Схема 1.35Ясухара с соавторами разработали короткий синтез фуростифолина, ключевой стадией в котором является инициированная иодом фотоциклизация 2-(2-изопропенилфуран3-ил)индола LXXXI (схема 1.36). Реакция сопровождается значительной полимеризацией,20что позволяет сделать вывод о радикальном, а не электроциклическом механизме даннойциклизации [52].Схема 1.36Превращение соединений LXXXII в фуро[2,3-c]карбазолы LXXXIII протекает какдомино-реакция, включающая в себя индуцированное облучением образование С–С связимежду фрагментами хлориндола и алкенилфурана, последующую электроциклизацию иэлиминирование альдегида RCHO (схема 1.37) [53].Схема 1.37Родственная последовательность «фотохимическая циклизация/электроциклизация/окислительная ароматизация» использовалась для превращения фурилзамещённого 3хлоризохинолона LXXXIV в фуро[1,2-f]пирроло[3,2,1-de]фенантридин-5-он LXXXV (схема 1.38) [54].Схема 1.38Фторзамещённые окса-аналоги ребеккамицина LXXXVII получали из 2-(бензофуран-2-ил)индолов LIId,e и дибромомалеимида, используя в качестве ключевой стадии фотохимическую реакцию (схема 1.39) [55].

Cоответствующие глюкопиранозиды LXXXVIIIингибируют топоизомеразу I, а также проявляют цитотоксичность по отношению к клеткам мышиной лейкемии P388 на субмикромолярном уровне.21Схема 1.391.1.6. Электроциклические реакцииРанее уже приводились некоторые примеры домино-реакций, одной из стадий которых была электроциклизация. Электроциклические реакции с участием С=С связи фурана использовались и в качестве прямого метода образования индольного цикла. Так, описана электроциклическая реакция 1-(2-фурил)-2-(пиррол-2-ил)этилена LXXXIXa с образованием фуро[3,2-e]индола XCa в результате in situ окисления интермедиата кислородомвоздуха (схема 1.40) [56].

Эта окислительная циклизация протекает с выходом только38%, однако позже те же авторы показали, что при проведении реакции в ацетонитриле вприсутствии Pd/C выходы продуктов XC составляют 80–84% [57,58].Схема 1.40Фуроиндол XCb использовали для получения фурановых аналогов метаболитовпротивоопухолевого антибиотика СС-1065 (схема 1.41) [58].22Схема 1.41Электроциклическая реакция XCVI также была ключевой стадией в синтезе фуранового аналога циклопропапирролоиндольного фрагмента СС-1065 (схема 1.42) [59].Схема 1.42Электроциклическая реакция 2-пирролил-3-фурилмалеата XCVIII использоваласьдля получения пирроло[3,4-g]фуро[3,2-e]индола C, проявляющего цитотоксическую активность по отношению к клеткам лёгочной карциномы человека NCI-H460 (схема 1.43)[60].Схема 1.43Аналогичная электроциклическая реакция 1-индолил-2-фурилэтилена CI приводитк образованию фуро[3,2-a]карбазола CII (схема 1.44) [61].23Схема 1.44Этот подход был использован в полном синтезе фуростифолина (Х), начинавшемсяс получения 2-индолил-3-фурилбутеноата СIII, электроциклическая реакция которогодает фуро[3,2-a]карбазол СIV.

Гидролиз и декарбоксилирование последнего привели кцелевому алкалоиду (схема 1.45) [62].Схема 1.45В приведённых выше примерах для синтеза индольного цикла использовались производные 1-пирролил-2-фурилэтилена. Другой подход заключается в электроциклическойреакции пирролов, содержащих в вицинальных положениях алкенильный и фурильный заместители. Так, облучение пиррола CVI с последующим окислением продукта электроциклизации DDQ приводит к фуро[2,3-e]индолу CVII (схема 1.46) [63,64]. Аналогично,облучение 2-фенил-3-(2-фурил)пирролов CVIII в присуствии иода даёт бензо[g]фуро[2,3e]индолы CIX (схема 1.47) [65,66].Схема 1.46Схема 1.4724На in situ генерации производного 3-алленил-2-фурилиндола из пропаргилиндолаCX с последующим электроциклическим превращением в фурокарбазол CXI основан ещёодин подход к фуростифолину.

Синтез целевого алкалоида завершался снятием защитныхгрупп с атомов азота и кислорода, превращением фенольной группы в трифлат CXIII ивосстановительным элиминированием трифторметансульфонилокси-группы (схема 1.48)[67,68].Схема 1.48Скелет фуро[3,2-a]карбазола получали также из 2-(2-ацетилфуран-3-ил)-3-формилиндола CXIV, используя последовательность стадий «олефинирование по Виттигу – π8электроциклизация – π6 электроциклизация» (схема 1.49) [69].Схема 1.49Бензо[g]фуро[2,3-e]индолы CIXa,b и соответствующие фуроиндолоны CXVIII были получены также фотоинициированной реакцией между тиоамидами CXVI и β-фурилα,β-ненасыщенными карбонильными соединениями CXVII (схема 1.50) [65,66].25Схема 1.50Предложенный механизм приведён на схеме 1.51.

Он включает в себя реакцию[2+2]-циклоприсоединения, последующее раскрытие тиетана с образованием β-фурилстирола, электроциклическую реакцию, отщепление H2S и циклизацию в результате атакиаминогруппы на карбонильный атом угдерода.Схема 1.51Наконец, при десилилировании диина CXIX наряду с терминальным алкином CXXбыл получен фуро[2,3-b]карбазол CXXI (схема 1.52) [70]. Предполагаемый механизм заключается в генерировании 1,4-бензолдиильного интермедиата, аналогичного бирадикалу,образующемуся при циклизации Бергмана [71].

Этот процесс не был тщательно изучен,поскольку в данной работе циклизация представляла собой нежелательный побочныйпроцесс.Схема 1.52261.2. Синтез индолов из фуранов с использованием реакций циклоприсоединения1.2.1. Реакция Дильса-Альдера для превращения фуро[x,y-b]пирролов в индолыИзвестно, что фураны являются хорошими диенофилами в реакции Дильса-Альдера; при этом образуются новые шестичленные циклы. Следовательно, реакция ДильсаАльдера может быть использована для получения шестичленного цикла индольного фрагмента, что возможно, например, если исходный фуран аннелирован к пиррольному циклу.Действительно, Крутошикова с соавторами показали, что кипячение смеси фуро[3,2-b]пирролов CXXII с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (DMAD)CXXIII в ацетонитриле приводит к образованию 6-гидроксииндол-4,5-дикарбоксилатовCXXIV (схема 1.53) [72,73].Схема 1.53Хотя реакция CXXII c этилпропиолатом CXXV в принципе может дать два изомерных продукта, было показано, что реакция протекает региоселективно; образуются исключительно 6-гидроксииндол-4-карбоксилаты CXXVI (схема 1.54).Схема 1.54Авторы нашли, что скорость реакции увеличивается с увеличением полярностирастворителя, что можно объяснить постадийным механизмом циклоприсоединения: вначале фуропиррол выступает в качестве нуклеофила, и атом С2 атакует электрофильныйалкин, а затем образовавшийся цвиттер-ион циклизуется с образованием аддукта ДильсаАльдера, который подвергается быстрой ароматизации с образованием CXXIV илиCXXVI.Введение в α-положение фуранового цикла объёмного заместителя замедляет этуреакцию.

В результате 2-арилфуро[2,3-b]пирролы CXXVII в реакции с DMAD при комнатной температуре дают аддукты Михаэля CXXVIII, образующиеся в результате нуклео27фильной атаки на электрофильный алкен атома С(5) фуропиррола CXXVII, а при нагревании превращаются в 6-аминобензофуран-4,5-дикарбоксилаты CXXIX, являющиеся продуктами формального [4+2]-циклоприсоединения по пирролльному циклу и последующейароматизации (схема 1.55) [74].Схема 1.55Изомерные фуро[2,3-b]пирролы CXXX в реакции с DMAD превращаются в эфиры5-гидроксииндол-6,7-дикарбоновых кислот CXXXI. N-Незамещённые CXXX вступают вреакцию с двумя эквивалентами DMAD, причём вторая молекула выступает в качестве акцептора Михаэля (схема 1.56).