Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты, страница 8

Несколько различных НЧ на основе хитозана, содержащихплазмидные ДНК повышали уровень экспрессии люциферазы в коже мышей спустя 24 ч послеместного применения.Chen и соавт. [91] разработали транспортную лекарственную систему с НЧ на основехитозана / сульфата декстрана. Они использовали простой процесс коацервации. В этойработе, они исследовали влияние различных соотношений двух полимеров на размернаночастиц,поверхностныйзаряд,эффективностьинкапсуляцииихарактеристикувысвобождения противоангиогенных пептидов.

Были получены наночастицы со среднимдиаметром 223 нм и дзета-потенциалом -32,6 мВ. Физико-химические свойства ихарактеристики высвобождения НЧ могут быть модулированы путем изменения отношениядвух ионных полимеров. Tiyaboonchai и соавт. [92] также разработали НЧ для доставкиамфотерицина В на основехитозана и сульфата декстрана вместе с ZnSO4 в качестве40сшивающего твердеющего агента. Полученные наночастицы имели средний размер 600-800нм и индексом полидисперсности 0.2. Дзета-потенциал поверхности наночастиц составилпримерно -32 мВ.

Эффективность загрузки ЛС достигала 65%.Sarmento и соавт. [93] разработали НЧ на основе комплексообразования сульфатадекстрана и альгината с хитозаном. Они также изучали влияние составов на средний размерчастиц, эффективность связыванияс инсулином и выосвобождение препарата. НЧ былиобразованы из ионотропных комплексов между полианионами (сульфат декстрана и альгинат)и хитозаном. Средний диаметр НЧ варьировал от 423 до 850 нм, эффективность загрузкиинсулина была от 63 до 94% и степень загрузки была от 5 до 13% (w/w). Такие НЧ приоптимальных условиях испытатаний показали максимальную эффективность связывания синсулином и удержание инсулина в смоделированных условиях желудка.Alonso-Sande и соавт. [94] использовали два различного типа глюкоманнана (нефосфорилированный и фосфорилированный) и два различного подхода для разработки НЧ.Эти процедуры были выполненына основе взаимодействия хитозана и глюкоманнана вприсутствии или в отсутствии триполифосфата натрия (в качестве ионного сшивающегоагента для хитозана).

В зависимости от состава компонентов, полученные НЧ имели среднийразмер от 200 до 700 нм и дзета-потенциал от -2 до +39 мВ. НЧ показали превосходныйпотенциал для доставки инсулина и иммуномодулирующего белка P1 (эффективностьдостигала 89%).Du и соавт. [95] создали НЧ на основе карбоксиметилового конжака глюкоманнана/хитозана в очень мягких условиях в результате образования полиэлектролитного комплекса.Бычий сывороточный альбумин в качестве лекарственной белковой модели был включен вНЧ. Эффективность инкапсуляции и активность высвобожденния бычьего сывороточногоальбуминабыли исследованы также in vitro.

НЧ не проявилирН-чувствительность, нообладали сильным ионно-чувствительным потенциалом.Liu и соавт. [96] также предложилинаночастицы на основе гепарина/хитозана сполиэлектролитным комплексообразованием. Бычий сывороточный альбумин в качествемодельного белка также был инкапсулирован в НЧ. Было исследовано подробно влияниефакторов (величина рН раствора хитозана, MМ хитозановых цепей, концентрации хитозана,гепарина и белка) на размер НЧ, выход НЧ и эффективность инкапсулированного белка.41Lin и соавт.

[97] получили НЧ на основе поли-гамма-глутаминовой кислоты/хитозана сметодом ионного гелеобразования. Была проведена оценка эффективности полученных НЧ вповышении кишечного парацеллюлярного транспорта в испытаниях in vitro на монослоеклеток Сасо-2. Было обнаружено, что НЧ эффективно уменьшали трансэпителиальноеэлектрическое сопротивление моносля клеток Сасо-2 и открывали плотные соединения междуклетками Сасо-2, что способствовало транспорту НЧ по парацеллюлярному пути.

Кроме того,наночастицы были использованы для трансдермальной доставки генов. По сравнению с НЧна основе хитозана/ДНК, НЧ на основе хитозана/поли-гамма-глутаминовой кислоты/ДНКувеличили глубину проникновения в кожу у мышей и повысили генную экспрессию. Этинаблюдения могут быть объяснены более компактной внутренней структурой и большейплотностьюНЧ на основехитозана/поли - гамма - глутаминовой кислоты /ДНКпосравнению с хитозаном/ДНК, и, таким образом, они имели больший потенциал дляпроникновения через кожный барьер.3.2.4. Наночастицы на основе самосборки гидрофобных модифицированныхполисахаридовПрисутствиевгидрофильныхполимерныхцепяхгидрофобныхфрагментовобуславливает их возможность к самоорганизации в водных средах.

Когда гидрофильныеполимерные цепи соединяются с гидрофобными сегментами, тогда образуются амфифильныесополимеры. При контакте с водной средой амфифильные полимеры самопроизвольнообразуют мицеллы или мицеллоподобные агрегаты через внутри- или межмолекулярные связимеждугидрофобнымихарактеристикаминеобычныеостатками.Полимерныемицеллыобладаютуникальнымив зависимости от гидрофильных/гидрофобных составов, такими какреологическиесвойства,небольшойгидродинамическийрадиус,итермодинамическая устойчивость. Также, полимерные мицеллы были признаны в качествеперспективного носителя для доставки ЛС и могут быть использованы в качестве консервантадля различных гидрофобных лекарственных средств.Полиэтиленгликоль(ПЭГ)широкоиспользуетсявфармацевтическихибиомедицинских областях из-за его превосходных физико-химических и биологическихсвойств, таких как гидрофильность, растворимость, нетоксичность,легкаяхимическаямодификация и отсутствие антигенности и иммуногенности.

ПЭГ также часто используется в42качестве растворимого полимерного модификатора в органическом синтезе и в качествефармакологическогополимерасвысокойгидрофильностью,биосовместимостьюиспособностей к биоразложению. Использование ПЭГ является идеальным вариантом дляпрофилактики бактериального поверхностного роста, снижения белкового плазматическогосвязывания, агрегации эритроцитов и предотвращение от опознавания клетками иммуннойсистемы. В последние годы, многими исследователями был изучен комплекс ПЭГ-г-хитозан.Так, например Yoksan и соавт.

[98] получили комплекс ПЭГи мети́ лового эфи́ ра (ПЭМЭ) сцепью N-фталоил-хитозана. Такие привитые сополимеры были использованы для получениясферообразных НЧ.Когда длина цепи ПЭМЭвыше чем 5*103 Да,размер наносферстановится малым (80-100 нм).В результате регулировки гидрофобности/гидрофильностихитозановых цепей, могут быть получены стабильные наносферы. Jeong и соавт. [99]синтезировали комплекс метокси-полиэтиленгликоль - хитозан для разработки полимерныхмицелл с целью доставки лекарственных препаратов к опухолям головного мозга.

Такиемицеллыинкапсулировалитранс-ретиноевуюкислотунаосновеполианионногокомплексообразования. Эффективность загрузки мицелл для всех композиций была выше80% (w/w). В другом исследованииPark и соавт. [100] обнаружили, что НЧ,инкапсулированные транс-ретиноевой кислотой были более эффективными в ингибированииинвазии опухолевых клеток по сравнению с использованием свободной транс-ретиноевойкислоты.Yang и соавт. [101] синтезировали конъюгаты на основе комплекса метокси-полиэтиленгликоля/хитозанассоединениемсформальдегидом.концентрация мицеллообразования (ККМ) конъюгатов в воде составилаКритическая0.07 мг/мл.Конъюгаты формировали монодисперсные самоагрегируемые наночастицы со сферическойформой и средним диаметром 261.9 нм.

Плохо растворимый противораковый препарат в воде– метотрексат (рис. 33) был инкапсулирован внутрь НЧ.43Рис. 33. Структура метотрексата.Opanasopit и соавт. [102]синтезировалиамфифильные сополимеры на основесоединения N-фталоил хитозана с ПЭМЭ. Сополимеры образовывали мицеллоподобных НЧ сККМ в воде 28 мк/мл. Наночастицы имели сферическую форму с размером в диапазоне 100250 нм. В качестве модельного лекарственного средства в ядро мицелл был загруженкамптотецин (рис. 34).Рис. 34.

Структуры камптотецина.Некоторые длинноцепочечные жирные кислоты, такие как гексановая,декановая,линолевая, линоленовая, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая кислоты были такжеиспользованы для модификации полисахаридов. Choisnard и соавт.[103] синтезировалидеканоат β - циклодекстриновый эфир (ДЦ 2-7) и гексаноат β-циклодекстриый эфир (ДЦ 4-8)из коренного β-циклодекстрина и винилгексаноата или винилдеканоата с помощьюбиокатализаторатермолизина.НЧформировалисьизобоихэфировпометодунаноосаждения.

В другом исследовании Chen и соавт. [104] модифицировали хитозан путемсоединения с линолевой кислотой через опосредованную реакцию с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидом для повышения его амфипатичности. Образование мицелл на основеэтого модифицированного хитозана в растворе 0,1М уксусной кислоты усиливалосьэмульгированием (o/w) масляной фазы с метиленхлоридом. Концентрация самоагрегациибыла от 1 г/л до 2 г/л. Добавление 1М раствора NaCl могло ускорять самоагрегацию молекулмодифицированного хитозана. Мицеллы образовывали наноразмерные частицы с размером в44диапазоне от 200 до 600 нм. Такие НЧ затем инкапсулировали модельный растворимыйлипидный компаунд и ацетат ретинола с эффективностью 50%.Jiang и соавт. [105] синтезировали водорастворимый N-пальмитоил хитозан, способныйобразовывать мицеллы в воде.

Такие молекулы образовывались при обработкепальмитиновым ангидридом в диметилсульфоксиде. Степень замещенияхитозана находиласьв диапазоне 1.2-14.2 %,хитозанаN- пальмитоилаа ККМ мицелл на основе N-пальмитоилахитозана была в диапазоне от 2x103 до 37.2x103 мг/мл. Степень загрузки гидрофобногомодельноголекарственногосредстваибупрофена(рис.35)( нестероидныйпротивовоспалительный препарат) в мицеллах была примерно 10% (w/w). Высвобождениелекарства сильно зависило от рН и температуры.