Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты, страница 4

исследовали совместное использование Lipoplatin® ивинорелбина (рис. 9) в лечении HER2/Neu-отрицательного метастатического рака молочнойжелезы. Клинические испытания на пациентах показали хорошую фармацевтическуюэффективность лекарства с полным ответом у 9.4% пациентов, частичным ответом у 43.8%пациентов, стабилизацией заболевания у 37.5% пациентов и прогрессирующим заболеваниему 9.4% пациентов. Кроме того, при исследовании не была обнаружена нейротоксичность инефротоксичность.Рис. 9.

Структура винорелбина.3.1.2. Липосомы для доставки лекарств в антибактериальной терапииЛечениебактериальныхинфекционныхзаболеванийотличаетсяотдругихбактериальных заболеваний из-за особых свойств инфекционных бактерий (ИБ). Одной изотличительных особенностей ИБ является наличие оболочки с высоким содержанием особыхлипидов, которая защищают бактериальную клетку от иммунного ответа организма-хозяина иантибактериальной терапии.

Кроме того, ИБ являются факультативными внутриклеточнымипаразитами, которые обычно вызывают хронические заболевания. Наличие подобных свойствзатрудняет противомикробную терапию. Для достижения эффективности, противомикробныепрепараты должны проникать в макрофаги клетки-хозяина, иметь низкую токсичность и бытьэффективными в малых дозах [21].Известно, что антибиотики могут обладать резистентностью к внутриклеточныминфекциям при проникновении в фагоцитарные клетки. Положительные результаты былипоказаны при локализации липосом в печени и селезенке, особенно в компонентахретикулоэндотелиальной системы (РЭС), где находятся многие патогенные микроорганизмы.19Таким образом, липосомы могут быть использованы для доставки антибиотиков к клеткаммишеням этих органов.Несмотря на то, что антибактериальный препарат полимиксин B (рис.

10) можетзадерживать различные бактериальные инфекции, включая Pseudomonas aeruginosa, егопобочные токсические эффекты, в том числе ототоксичность, нефротоксичность и нервномышечная блокада являются существенными препятствиями для использования [22] . Тем неменее, результаты исследования [22] также показали, что применение полимиксина B влипосомальной форме снижало побочные эффекты этого лекарственного препарата.

Крометого, испытания in vitro на бактериальных штаммах Bordetella bronchiseptica, Еscherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter lwoffii и Acinetobacter baumanniiтакже показали, чтоинкапсуляция полимиксина B в липосомы улучшает антимикробную активность и снижаетпопуляцию бактерий, при этом установлено, чтолипосомы способны защищатьполикатионные антибиотики от инактивации полианионными компонентами в мокроте [23,24].Рис. 10. Структура полимиксина B.Для лечения экспериментального лейшманиоза хомяков были предприняты попыткисоздания таргетных препаратов, направленные на маннозил-фукозильные рецепторымакрофагов. Были приготовлены маннозилированные или фукозилированные липосомы,заполненные специальным препаратом - андрографолидом (рис.

11). Маннозилированныелипосомы проявили более сильную активность против лейшманиоза. Данные липосомыпоказали очень мощную фармацевтическую активность с пониженной паразитной нагрузкой вселезенке, а также снижение токсичности в печени и почках [25].20Рис. 11. Структура андрографолида.Аналогично, эффективность лиофилизированных липосом с инкапсулированнымантипротозойным препаратом - антимонат меглумина (рис. 12) была оценена на хомяках,зараженных Leishmania chagasi. Результаты испытаний показали значительное уменьшениепаразитных нагрузок печени у животных при лечении этими липосомами по сравнению сдействием свободного препарата. Такого рода липосомы на основе антимоната меглумина ,по-видимому,перспективенывкачестве фармацевтическогопродукта для лечениявисцерального лейшманиоза [26].Рис.

12. Структура антимоната меглумина.Инфекция Staphylococcus aureus является одной из сложных инфекционных форм,которая является большой проблемой для общественного здравоохранения. В работе [27]были получены и оценены липосомальные препараты, состоящие из дицетилфосфата илидимиристоилфосфатидилглицерина иинкапсулированногованкомицина(рис.13)виспытаниях in vitro против Staphylococcus aureus.

Оба липосомальных препарата показалиулучшениеантимикробнойактивностиванкомицина.Минимальнаяингибирующаяконцентрация (МИК) липосомальных препаратов против штаммов Staphylococcus aureus былав 2-4 раза ниже по сравнению с использованием свободного ванкомицина.21Рис. 13. Структура ванкомицина.Для лечения инфекции Staphylococcus aureus в легких мышей в работе [28] былиразработаны пэгилированные липосомы, инкапсулированные ванкомицином.

Результатыисследования показали, что после использования таких липосом, стабильное содержаниеванкомицина было продержано в плазме крови в течение 48 дней исследования. Кроме того,такие липосомальные структуры значительно улучшили биораспределение ванкомицина впечени и селезенке, а также способствовали накоплению ванкомицина в легких по сравнениюсо свободным препаратом.Включение ванкомицина или ципрофлоксацина (рис. 14) в катионные, анионные инейтральные липосомы улучшило эффективность инкапсулированных препаратов противStaphylococcus aureus [29].

При этом катионные липосомы продемонстрировали болеевысокую активность по сравнению с нейтральными и анионными липосомами. Другоеисследование показало, что катионные липосомы, загруженные ципрофлоксацином имеютантибактериальную активность в 2-4 раза выше по сравнению со свободным препаратомпротив грамотрицательных бактерий таких как: Рseudomonas aeruginosa, Escherichia coli иKlebsiella pneumoniae [30]. Повышенная активность катионных липосом может бытьобъяснена взаимодействием отрицательных зарядов бактериальной клеточной мембраны сположительными зарядами на поверхности липосом [31]. Это взаимодействие приводит кувеличению накопления инкапсулированных препаратов в периплазме, что позволяетдиффундировать большому количеству антимикробных молекул в цитоплазму.22Рис. 14.

Структура ципрофлоксацина.Быстрое удаление антибиотиков ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) клетокКупфера печени, костного мозга и макрофагов селезенки может быть объясненоинерционностью инфекции остеомиелита из-за загрязнения костных тканей. Липосомальныелекарственные формы могут улучшить эффективность антибактериальных препаратов влечении инфекций в твердых тканях. В работе [29]внутривенное введение катионныхлипосом,ципрофлоксациноминкапсулированныхванкомициномилибылоболееэффективным для снижения инфекции кости у кроликов, вызванных Staphylococcus aureus .Использование липосом в течение 7-14 дней привело к снижению тяжести заболевания в 1.5-2раза, соответственно. Также была проведена комбинированная терапия липосомальногоципрофлоксацина и липосомального ванкомицина в течение 14 дней, при этом наблюдалосьингибированиеинфекцииприпониженномуровненефротоксичности.Успехкомбинированной терапии ванкомицина и ципрофлоксацина в липосомальной форме можетбыть объяснен продолжительным временем циркуляции липосом и меньшей степеньюпоглощения макрофагами.Chono и соавт.

[32] исследовали фармакокинетику и фармакодинамику липосомальногоципрофлоксацинау крыс с липополисахаридной-индуцированной пневмонией (ЛПС-индуцированная пневмония). Использование липосомальной формы ципрофлоксацинаповысило распределение антимикробного агента в жидкости эпителиальной стенки легкогопо сравнению со свободным агентом и приводило к поддержанию уровня инкапсулированногопрепарата в течение периода исследования. Кроме того, использование липосом такжеувеличило транспорт ципрофлоксацина в альвеолярные макрофаги и снизилосистемнуютоксичность.

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры указали заметнуюфармацевтическуюэффективностьвлипосомальнойЛипосомальный ципрофлоксацин может статьформеперспективным агентом для направленоголечения внутриклеточных инфекций, связанных с воспалением легких.23ципрофлоксацина.Аминогликозиды в том числе амикацин (рис. 15а), нетилмицин (рис. 15б) и тобрамицин(рис. 15в) в работе [33] были загружены в катионные липосомы, состоящие из лецитина,стеариламинаидицетилфосфатаиспытанияхinвысвобождениехолестеринаилианионныелипосомы,состоящиеизлецитина,и холестерина. Данные липосомальные препараты были исследованы вvitro.вИспользованиесывороткекровилипосомпоказалостабильноечеловека,однакозначительнойлекарственноеразницывантибактериальной активности между инкапсулированными и свободными лекарственнымисредствами не наблюдалось.

Отсутствие повышения антибактериальной активности липосом,инкапсулированных с амикацином, тобрамицином и нетилмицином было объяснено в другомисследовании медленным высвобождением лекарственных средств из липосом, котороепрепятствовало действию достаточного количества антибиотиков непосредственно набактерии [34]. Тем не менее, другие исследования [35,36] показали, что липосомальныеаминогликозиды, соединяясь с наружной мембраной Pseudomonas aeruginosa и Burkholderiacenocepacia приводят к высокой дозе аминогликозидов на стенках бактериальных клеток.Присуствие аминогликозидов в бактериальных клетках было подтверждено методамитрансмиссионнойэлектронной микроскопией (ТЭМ), иммуноцитохимией и проточнойцитометрией.авбРис.

15. Структуры аминогликозидов в исследовании [33]: а - амикацин; б - нетилмицин; в – тобрамицин.В исследовании [35], инкапсуляция амикацина, тобрамицина и гентамицина (рис. 16)в липосомы, состоящие из смеси 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC) ихолестерина с молярном соотношением 2:1 приводила к более мощной антисинегнойнойактивности, по сравнению со свободными лекарственными средствами. Аминогликозидныеинкапсулированные липосомальные препараты также улучшали антимикробную активность ипролонгировали действие лекарств в организме.