Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты, страница 3

Применение препаратов вобычной форме причиняет тяжелые побочные эффекты для сердечно-сосудистой системы, атакже для желудочно-кишечного тракта. Использование противоопухолевых препаратов влипосомальнойформе для доставкиэтих лекарствпозволитзначительноснизитьнежелательные эффекты и обеспечить безопасность при использовании.Рис. 3. Структура паклитаксела.Паклитаксел (рис. 3) является важным препаратом в противораковой терапии.

Онявляется алкалоидом, который стабилизирует микротрубочки и подавляет пролиферациюэндотелиальных клеток. Некоторые недавние исследования показали трудности в разработкелипосомальных форм паклитаксела из-за его гидрофобных свойств. Zhang и соавт. в работе[4]разработали липосомальную структуру, состоящую из компонентов: 1,2-диолеил-sn-глицеро-3-фосфохолина /холестерина/кардиолипина для доставки паклитаксела. Исследованиятерапевтической эффективности нанопрепарата были выполнены на мышах с моделями ракаяичников (OVCAR-3), рака легких (A-549), рака молочной железы (МХ-1) и рака простаты(PC-3) человека. Результаты показали, что применение паклитаксела в липосомальной формевызывало торможение роста опухолей лучше чем с препаратом в свободной форме.

Крометого, токсикологические испытания показали, что липосомальная форма паклитакселаобладает меньшей токсичностью по сравнению со свободным паклитакселом.14В работе [5] Yang и соавт. разработали пегилированный липосомальный препаратпаклитаксела, обладающий цитотоксической активностью в отношении линий раковых клетокрака молочной железы (MDA-MB-231 и SK-BR-3). Фармацевтическая эффективность этоголипосомального препарата после 72ч инкубациибыла оценена в сравнении с известнымпрепаратом на рынке для лечении рака молочной железы - Taxol®.

Авторы также показали,что по сравнению с обычными липосомами, пегилированные липосомы увеличивали периодполувыведенияпаклитаксела с 5,05 ± 1,52 ч до 17,8 ± 2,35 ч у крыс. Исследованиебиораспределенияна моделиксенотрансплантата рака молочнойжелезы у мышейсвидетельствовало о значительном увеличении доставки пегилированных липосом копухолевым тканям после инъекции по сравнению с Taxol® или обычными липосомами,соответственно.

Кроме того, пэгилированные липосомы также показали более эффективноеингибирование роста опухолей в исследованиях in vivo.Доклинические и клинические исследования показали значительную эффективность ипониженную токсичность липосом, содержащих даунорубицин (ДНР) (рис. 4). При лечениигепатоцеллюлярной карциномы и цирроза печени, липосомальный ДНР показал умереннуюгематотоксичностьизначительнуюгепатотоксичность,чтоисключилодальнейшиеисследования этих липосом у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и циррозом печени[6]. Липосомальный ДНР также показал многообещающие результаты в лечении Т-клеточнойлимфомы кожи [7]. Кроме того, смесь липосомального ДНР-карбоплатина и этопозида былаиспользована для лечения у детей с рецидивом глиомы после операции.

В результате лечениябыла показана стабильность препарата наряду с маленькой гематотоксичностью [8].Рис. 4. Структура даунорубицина (ДНР).Конъюгат холестерина и карборана, имеющий название холестерин (1,12)- дикарба –клозо - додекаборан - карбоксилат (рис. 5) был синтезирован в качестве потенциальногоагента для бор нейтрон-захватной терапии (БНЗТ) рака. Полученныйконъюгат былинкапсулирован в липосомы, что обеспечило достаточный уровень бора для клеток глиомы 9L15крыс в экспериментах in vitro.

В результате было показано, что холестерин (1,12)- дикарба –клозо – додекаборан- карбоксилат в составе липосом является перспективным агентом дляБНЗТ и содержание бора в раковых клетках при этом было выше по сравнению с обычнымиклетками, что объясняется их активным ростом [9].Рис. 5. Структура холестерин (1,12)- дикарба – клозо - додекаборан - карбоксилата.Авторами Shabbits и Mayer [10] были разработаны липосомы на основе природноголипида – церамида в качестве новых противоопухолевых агентов и содержащие в своемсоставе достаточно большой процент природного липида – церамида.

Такие липосомыпоказали значительную противоопухолевую активность на модели асцитной опухоли J774 вэкспериментах in vivo. Ozpolat и соавт. [11]в своем исследовании также показали, что привнутривенной инъекции липосом, содержащих транс-ретиноевую кислоту (ТРК) (рис. 6),наблюдалась повышенная концентрация ТРК в плазме. ТРК с такими благоприятнымифармакокинетическими характеристиками может быть эффективным средством при леченииострого промиелоцитарного лейкоза или других видов рака.Рис.

6. Структура транс-ретиноевой кислоты (ТРК).Цисплатин(CDDP)(рис.7)являетсяоднимизнаиболееэффективныххимиотерапевтических агентов, используемых для внутривенного введения при лечении ракаяичников, легких, мозга и опухоли шеи [12–14]. Кроме того, CDDP широко используется влеченииперитонеальногоИспользованиеCDDPвкарциноматозауказанныхприслучаяхвнутрибрюшинномдемонстрируетспособевведения.достаточновысокуюэффективность при лечении больных, при этом позволяя решать проблемы, связанные стоксичностью.

Аналогично другим гидрофобным противораковым соединениям, былипроведены исследования эффективности доставки липосомальных структур с CDDP, которые16показалиположительныерезультатывпреодолениинедостатковиулучшениифармацевтической эффективности традиционных форм препарата.Рис. 7. Структура цисплатина (CDDP).В исследовании [15], Hirai и соавт.

инкапсулировали CDDP в липосомы, состоящие изсмеси1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC)/холестерина/ганглиозида/дицетилфосфата/дипалмитоил фосфатидилэтаноламина (DPPE) c молярным соотношениемсоответственно 35: 40: 5: 15: 5. Такойлипосомальной препарат был назван CDDP-Lip. Далее, на основе полученного CDDP-Lip,авторы предложили включить на поверхность липосом молекулы тетрасахарида, которыйобычно прикрепляется к О-гликанам на поверхности клеток и играет важную роль в процессеклеточного распознавания (Sialyl LewisX) для получения второго препарата с названиемCDDP-SLX-Lip. Были произведены биологические испытания сCDDP-SLX-Lipвведением CDDP-Lip имышам с опухолью A549.

Полученные результаты показали, что прииспользовании CDDP-SLX-Lip, коэффициент выживаемостидостиг 75% спустя 14 дней.Уменьшение массы тела мышей в испытательном процессе было незначительным.Гистологические аномалии также не выявились. При этом накопление CDDP-SLX-Lip вопухолях было примерно в 6 раз больше, чем CDDP-Lip или свободной CDDP. Таким образом,авторы сделали вывод, что использование препарата CDDP-SLX-Lip приводит к лучшейпротивоопухолевой активности по сравнению с CDDP-Lip, а также значительно уменьшаеттоксичности в нормальных тканях.Долгоциркулирующий липосомальный препарат с названием Lipoplatin® на основеCDDP, состоящий из смеси соевого фосфатидилхолина, дипальмитоил-фосфатидилглицерина,холестеринаи1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина-N-[амино(полиэтиленгликоль)-2000] был получен в работе [16].

Данный препарат былразработан с целью уменьшения токсичности CDDP при одновременном улучшениипротивоопухолевой активности по отношению к первичными опухолям и метастазам за счетповышения времени циркуляции ЛС в жидкостях и тканях организма. Исследованияцитотоксической способности Lipoplatin® были выполнены на раковых клеточных линиях,17происходящих из немелкоклеточного рака легкого, почки и нормальных кроветворных клетокпредшественников. Lipoplatin®, по сравнению со свободным CDDP, оказывает более сильноецитотоксическое действие на раковых клеточных линиях, а также проявляет более низкуютоксичность в нормальных стволовых клетках костного мозга [17].В работе [18], Boulikas и соавт.

исследовали гипотезу, что внутривенное введениеLipoplatin® может привести к избирательному поглощению в опухолях при клиническихиспытаниях. Определение уровня платины в опухолях и нормальных тканях показало, чтоLipoplatin® может преимущественно накапливаться в злокачественных тканях (в 10-50 разбольше) первичного и метастатического происхождения по сравнению с нормальнымитканями после внутривенного введенияпациентам.Двухстадийное исследование быловыполнено с целью проверки максимально переносимой дозы (МПД) и ограничивающей дозутоксичности (ОДТ). Первые испытания были проведены с использованием комбинацииLipoplatin® и гемцитабина (рис. 8) у больных с раком поджелудочной железы, которые впредшествующей химиотерапии не получили терапевтический эффект от гемцитабина.Полученныерезультатыпоказалиотсутствиенефротоксичностипослесочетанногоиспользования Lipoplatin® в дозах 100 мг/м2 (МПД) и 125 мг/м2 (ОДТ) и гемцитабина в дозе1000 мг/м2.

Однако, при использовании повышенной дозы Lipoplatin®, в ходе исследованияМПД (стадия I)проявлялись такие симптомы как : тошнота, рвота, усталость, диарея,нейротоксичность и тромботические осложнения, а при изучении ДОТ (стадия II)проявлялась нейтропения. Таким образом, МПД и ДОТ для Lipoplatin® в комбинации сгемцитабином (1000 мг/м2) составили соответственно 100 и 125 мг/м2.Рис.

8. Структура гемцитабина.Для лечения немелкоклеточного рака легкого, в работе [19] Lipoplatin® и гемцитабинтакже были совмещены и использованы в различных терапевтических схемах : Lipoplatin® вдозе 120 мг/м2 (использовали на 1, 8 и 15 день) и гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 (использовалина 1 и 8 день). Полученные результаты были положительными в отношении лекарственного18ответа у пациентов – 31.7 % (больше чем у пациентов, которых лечили с вариантомкомбинации CCDP и гемцитабина – 25.6%). Кроме того, использование Lipoplatin® такжепоказало пониженную нефротоксичность по сравнению с СDDP в свободной форме.В работе [20], Farhat и соавт.