Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 8

Однако в случае соединения 196в тех же условиях получается смесь 3-(тетразол-5-ил-)тимидина 201 и 3’-или5’-моно-ТВDMS- и 3’,5’-(ди-TBDMS)-3-(тетразол-5-ил)тимидина. Удалениеоставшихся диметил-трет-бутилсилильных групп осуществлялось in situ засчет добавления трифторуксусной кислоты в дихлорметане с образованием201.Полученныетимидиновыеаналоги199и201впоследствииконденсировали с различными м-карборанилалкил- и алкил-йодидами, чтопривело к тетразолильным соединениям 200а,б и 202а,б (схема 48 и 49).Следует отметить, что N-алкилирование тетразольного кольца всоединениях 199 и 201 1-йодпропаном, 1-(2-йодэтил)-м-карбораном, 1-(3йодпропил)-м-карбораном и 1-(4-йодбутил)-м-карбораном в присутствииК2СО3 приводило к целевым соединениям 200а и 202а, а также в качествеизомеров образовывались продукты Nb- и Nc-алкилирования 200б и 202б.Схема 48i: NaN3, ZnBr, вода/изопропанол, 90ºС, 3 дня; ii: йодалкилпроизводные, К2СО3,ДМФА/ацетон, 50ºС, 24 ч.55Схема 49i: NaN3, ZnBr, вода/изопропанол, 90ºС, 3 дня; ii: NBu4F в CH2Cl2, 20ºС, 1 ч; iii:йодалкилпроизводные, К2СО3, ДМФА/ацетон, 50ºС, 24 ч.Для синтеза всех карборанильных производных 194д,е, 198e-ж, 200а,би 202а,б был использован более стабильный м-карборан, поскольку окарборан в условиях, используемых при конденсации, разлагался.2.4.

Нуклеозиды на основе металлакарборановМеталлосодержащиенуклеозидыявляютсявесьмаважнымипредставителями молекулярных гибридов, так как они могут действовать какэлектрохимические, фотолюминесцентные метки для нуклеиновых кислот61,инфракрасные метки,62 носители изотопов радиоактивных металлов63,металлонесущие олигомеры ДНК.64 Нуклеозиды и их аналоги обладаютбольшим фармацевтическим потенциалом в качестве антивирусных ипротивоопухолевых средств.65 Следовательно, конъюгаты нуклеозидов могутпроявлятьполезныебиологическиесвойства.Крометого,металлокарборановые нуклеозиды могут использоваться в БНЗТ рака66.ВпервыеЛесниковскимбылразработансинтезконъюгатовнуклеозидов с металлакарборанами.

В качестве исходного металлакарборанаиспользовалось диоксониевое производное бис(1,2-дикарболлид)кобальта203.Так,конъюгатызащищенноготимидинасбис(1,2-дикарболлид)кобальтом были получены алкилированием тимидина в N3- иО4-положения диоксониевым производным бис(1,2-дикарболлид)кобальта56203 в присутствиии NaH.65 Удаление ацетильной и тритильной защит далоконъюгаты металлакарборана с нуклеозидами 206 и 207 (схема 50).Схема 50i: MMTCl/пиридин; ii: Ac2O/пиридин; iii: NaH/толуол; iv: разделение N3- и О4-изомеров; v:водн.NH3/CH3OH; iii: 80% CH3COOH.В дальнейшем теми же исследователями были изучены реакциираскрытия оксониевого производного 203 нуклеофильными центрами всехчетырёхдезоксирибониклеозидов,защищенныхдиметил-трет-бутилсилильными группами по 3’,5’-положениям дезоксирибозы.

Былопоказано,что3’,5’-(O,O-диметил-трет-бутилсилил)-2’-дезоксиаденозинреагирует с диоксониевым производным бис(1,2-дикарболлид)кобальта вприсутствииаминогруппе.NaH с образованием продукта алкилирования поУдалениедиметил-трет-бутилсилильныхгруппN6-NBu4Fпривело к коньюгату бис(1,2-дикарболлид)кобальта с дезоксиаденозином 208с выходом 82% (схема 51).6757Схема 51i:NaH; ii: NBu4F.Позднее,издезоксиаденозинакомплексаи3’,5’-(O,O-диметил-трет-бутилсилил)-2’диоксониевогобис(1,2-дикарболлид)железааналогичным образом в две стадии былсинтезированконъюкатпродуктнуклеозидов–209спервыйбис(1,2-дикарболлид)железом.68Подобный подход был применен для цитидина с образованием N4алкилированного продукта 210 (схема 52),67 на примере которого былаобнаружена биологическая активность металлакарборанов, содержащихвосемнадцать атомов бора. В этой реакции защищенный конъюгат невыделялся и удаление защит осуществлялось in situ.

В результате получилиранее не известное соединение 210 с общим выходом 18%.Схема 52i:NaH; ii: NBu4F.58Однако при введении в аналогичный процесс других защищенныхнуклеозидов образовывались смеси продуктов. Например, реакция 203 с3’,5’-(трис-диметил-трет-бутилсилил)-дезоксигуанозиномпривелакпродуктам алкилирования по N1, N2, O6-положениям пуринового кольца(схема53).67Полученныезащищенныепродуктыбылиразделеныхроматографически. После обработки каждого из них NBu4F получили триизомерных конъюгатабис(дикарболлид)кобальта с дезоксигуанозиномпрактически с количественными выходами.Схема 53i:NaH; ii: NBu4FВ реакции 203 с 3’,5’-(бис-диметил-трет-бутилсилил)-тимидиномтакже возникла смесь продуктов за счет алкилирования по N3, O4 и O2положениям пиримидинового кольца (рисунок 3).67 Все изомеры былиразделены хроматографически, и их выходы составили 16%, 30% и 30%,соответственно.

Обработка защищенных полупродуктов тетрабутиламмонийфторидом привела к вышеописанным продуктам 206, 207 и к неизвестномуранее продукту 211.59Рисунок 3CuI-катализируемое 1,3-диполярное циклоприсоединение алкинов казидам в последнее время является универсальным методом связыванияразличных молекул. Недавно этот подход был применен для бис(1,2дикарболлид)кобальта путем синтеза на его основе азида с дальнейшимвзаимодействием с алкином.69 На первом этапе Лесниковским был полученалкин на основе тимидина 212 прямым алкилированием его 5-тозилпентином-1 по N3-положению (схема 54).Схема 54i:TsO(CH2)3CCH, K2CO3, ДМФА; ii: NaN3, ДМФА.60Взаимодействие полученного алкина с азидом 213, который былсинтезирован путем раскрытия циклического оксониевого производногоазидомнатрия,привелокновомуконъюгату214,гдебис(1,2-дикарболлид)кобальт связан с нуклезидом через триазольный цикл (схема55).Схема 55i:CuSO4×5H2O, аскорбат натрия, трет-бутанол/Н2О.Было также показано,69 что 213 взаимодействие с описанным ранее 2’O-пропаргил-уридином приводит к 1,4-триазолам 214 (схема 56).Схема 56i: CuI, Et3NКроме того, заменой хорошо уходящей тозильной группы в тимидинена азидную был получен азид на основе тимидина 214 (схема 57).6961Схема 57i:TsO(CH2)3CCH, K2CO3, ДМФА; ii:NaN3, ДМФА.Этими же авторами было показано, что 2-пропин-1-ол и 4-пентин-1-олхорошо раскрывают оксониевый цикл бис(1,2-дикарболлид)кобальта вприсутствии NaH с образованием производного 215 (схема 58).69Схема 58i: HOCH2CCH или HO(CH2)3CCH, NaH, толуол.Далееполученногобылополученосоединениеазидотимидинаи216алкинапутемнаосноведикарболлид)кобальта (схема 59).Схема 59i:CuSO4×5H2O, аскорбат натрия, трет-бутанол/Н2О.62взаимодействиябис(1,2-2.5.

Нуклеозиды на основе клозо-додекаборатного анионаСинтезконъюгатовклозо-додекаборатногоаниона[B12H12]2-снуклеозидами ограничен небольшим количеством примеров, причем всесоединения этого типа ранее были синтезированы в нашей лабораториисовместно с группой проф. З. Лесниковского (Польша). Была изученареакция раскрытия диоксониевого производного клозо-додекабората 2173’,5’-(бис-диметилтретбутилсилил)-дезокситимидином в присутствии К2СОЗ(схема 60)70. Реакция алкилирования протекала региоспецифично только поN3-положению. Полученный аддукт 218 был обработан NBu4F для удалениядиметил-трет-бутилсилильной защиты с дезоксирибозы, в результате чегобыл получен конъюгат клозо-додекабората с нуклеозидом – тимидином 219(схема 60).Схема 60i: K2CO3, СH3CN; ii: NBu4F.Ранее было показано, что оксониевые производные клозо-додекаборатареагируют с алифатическими аминами с образованием соответствующихаммониевых солей71.

Однако, [B12H11O+(CH2)4O]- не раскрывается поддействиемароматическойаминогруппыаденозина,поэтомубылосинтезировано его производное – 2’,3’,5’-(трис-диметил-трет-бутилсилил)N(6)-3-аминопропил-аденозин из 2’3’,5’-(трис-диметил-трет-бутилсилил)аденозина в две стадии.72 Нуклеофильное раскрытие продуктом реакции63[B12H11O+(CH2)4O]- с последующим десилилированием in situ привело кконъюгату с аденозином 220 (схема 61).Схема 61i: Br(CH2)3Br, NaH; ii: NH3; iii: 217, C2H5OH; iv: NBu4F, ТГФ.Для синтеза конъюгатов нуклеозидов на основе клозо-додекаборатабылпримененметодCuI-катализируемого1,3-диполярногоциклоприсоединения алкинов к азидам путем синтеза его азида сдальнейшим взаимодействием его с различными алкинами.73 В этой работебыл получен алкин на основе дезокситимидина 221 прямым алкилированиемего 5-бром-пентином-1 по N3-положению.

Взаимодействие полученногоалкина с азидом [B12H11O(CH2)2O(CH)2N3]2- привело конъюгату 222, вкотором додекаборат связан с нуклеозидом через триазольный цикл (схема62).64Cхема 62i: Br(CH2)3CCH; ii: 217, СuI, Et3N, СН3CN.Следует отметить, что предложенный подход позволяет получатьцелевые продуты, не защищая OH-группы сахарного остатка нуклеозида.Раскрытием оксониевого цикла производных клозо-додекабората 8меркаптогуанозином были также получены конъюгаты 223, в которыхборный кластер присоединяется к нуклеозиду по восьмому положениюгетероциклического основания (схема 63).74,75Схема 63i: K2CO3, EtOH.653.

Обсуждение результатов3.1 ВведениеКак следует из литературного обзора, борсодержащие нуклеозиды восновном представлены либо бороновыми кислотами, либо производнымидвенадцативершинных карборанов. Наличие лишь одного атома бора вструктуре подобных молекул ограничивает их использование для БНЗТ рака,а высокая гидрофобность карборанов приводит к низкой растворимостиконъюгатов в воде, что затрудняет проведение биологических испытаний исильно осложняет их применение в качествеБНЗТагентов.Такимнеобходимостьвобразом,синтезевозникаетнуклеозидныхпроизводных, несущих гидрофильный борныйфрагмент и содержащих большое количествоатомовборавсвоейструктуре.Весьмаперспективными среди таких борных полиэдровявляются анионные клозо-додекаборат(2-) и бис(1,2-дикарболлид)кобальта(-).В настоящей работе представлены подходы к синтезу этих борныхкластеров с нуклеозидами, при этом не затрагиваются биологически важныегруппы пуринового/пиримидинового основания и сахарного остатка, то естьборный кластер связывается с нуклеозидом через углеродные атомыгетероциклического основания.