Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 6

В меньшей степени был также получен α-изомер. СиспользованиемкатализатораZnCl2наблюдалосьпреимущественноеобразование β-изомера. Соотношение β- и α-изомеров при проведенииреакции с катализатором составляло 3:1, а без катализатора – 1:1. Послеснятия защит β-изомера были получены целевые продукты 132 (схема 30).Схема 30i: B10H12(CH3CN)2, толуол, 4-8 ч; ii: CH3ONa/CH3OH, 60оС, 4-6 ч; iii: HMDS/TMSCl, ТГФ,4-6 ч; iv: 3,5-ди-О-п-толуол-2’-дезокси-α-D-рибофуранозилхлорид, ZnCl2/CCl4, 2 дня; v:NaOCH3/CH3OH, 0ºС, 3-5 дня.Описан также синтез 3-[(о-карборан-1-ил)метил]тимидина 13640 (схема31) и 3-[(о-карборан-1-ил)алкил]тимидина 137 (схема 32), которые былиполучены для изучения роли размера спейсера (2-7 метиленовых групп)между карбораном и тимидином.Реакция тимидина с пропаргилбромидом привела к соединению 133,3’-и5’-гидроксильныегруппыкоторогобылизащищенытетрабутилдиметилхлорсиланом с образованием производного 134.

Реакция134 с декаборанацетонитрильным комплексом в толуоле привела к 135.Относительно низкий выход этого соединения (25%) авторы объясняютстерическимизатруднениямитимидина39впроцессевзаимодействиятерминальной тройной связи с объемным декабораном. Удаление защитныхгруппировок соединения 135 дало 136 с 73% выходом (схема 31).Схема 31i: пропарилбромид, К2СО3, ДМФА/ацетон, 50ºC; ii: TBDMSCl,имидазол, ДМФА, 48 ч; iii:B10H14, СH3CN, толуол, 3 ч; iv: NBu4F, ТГФ, 30 мин.3-(Карборанилалкил)тимидины137получилиизтимидинаисоответствующих тозилатов в одну стадию (схема 32). Следует отметить, чтов таких условиях не наблюдается разложение карборанового кластера, иалкилирование происходило селективно в N3-положение.Схема 32i: К2СО3, ДМФА/ацетон (1:1), 50ºC, 2 дня.Была также синтезирована цвиттер-ионная форма нидо-о-карборанила140, а также его клозо-аналог 139 (схема 33).

Конденсация 138 с тимидином,используя K2CO3 и последующее снятие Вос-групп в кислых условиях даликлозо-соединение 139, которое активацией пирролидина было преобразованов нидо-производное 140 с 60% выходом.4140Схема 33i: Тимидин, К2СО3, ДМФА/ацетон; ii: 3N HCl/СН3ОН; iii: Пирролидин.Были также синтезированы соединения 14942, которые являютсядигидроксипропильнымианалогамисоединений137(схема34).Первоначальные попытки присоединить дигидроксипропильную группу ковторому атому углерода карборанового кластера в 3’- или 5’-защищенныепроизводные 137 путем Pd-катализируемого введения аллильной функции ипоследующего дигидроксилирования OsO4 или 4-метилморфолин-N-оксидомоказались неудачными на стадии аллилировании.

Поэтому был предложендругойпуть.Ацетиленовыеацетаты141реагировалисбис(ацетонитрил)декаборановым комплексом в толуоле при кипячении,давая карборанильные производные 142. Pd-катализируемое аллилирование142 привело к образованию соединений 143 с 78-86% выходом. Затемаллильные группы были дигидроксилированы с использованием OsO4 и 4метилморфолин-N-оксида (NMO). Для предотвращения нежелательныхреакций при тозилировании полученные диолы 144 были защищеныизопропилиденовымигруппами(соединения145).Послеудаленияацетальных защит 145 и последующего тозилирования 146 были полученысоответствующие производные 147 с 77-90% выходом.

Следует отметить, чтов тозилатах 147 (особенно для соединений с длинным спейсером) при41комнатной температуре наблюдается миграция изопропилиденовой группы всвободнуюгидроксильнуюгруппусобразованиемциклическогопроизводного. Чтобы предотвратить этот процесс соединения 147 хранилипритемпературе-20°С.Последующееселективноеалкилированиетимидинов по N3-положению привело к соединениям 148. При этомалкилирование 3’- и 5’-гидроксигрупп углевода не наблюдалось. Послеудаления изопропилиденовой защиты были получены целевые соединения149 (70-97%).Схема 34i: B10H10, СH3CN, толуол, кипячение 2,5 дня; ii: трис(дибензилиден)дипалладий(0),бис(дифенилфосфино)этаналлилэтил, ТГФ, 20ºC, 30 мин; iii: 2,5 вес. % OsO4 в нбутоноле, 4-метилморфолин-N-оксид, пиридин, ацетон/Н2О, 20ºC, 12 ч; iv: птолуолсульфоновая кислота, Me2C(OMe)2, 20ºC, 12 ч; v: CH3ОН/Н2О, 20ºC, 4 ч; vi: птолуол-сульфохлорид, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 0ºC, 3,5 ч; vii: тимидин, К2СО3,ДМФА/ацетон, 50ºC; viii: 17% HCl в CH3OH, 20ºC, 12 ч.Подобное соединение было также получено Тъярксом изобогащенногоо-карборана.Группой42исследователейбыл10В-разработанулучшенный подход, по которому продукт 153 был получен в 4 стадии(схема 35).43 Сначала обработкой о-карборана н-BuLi была синтезированалитиевой соль карборана, которая при взаимодействи с аллилбромидомпривела к соединению 150.

Затем провели реакцию 150 с дитозилат-1,5пенталдиолом. Чтобы предотвратить дизамещение на втором этапе синтезалитиевую соль 150 растворили в бензоле, и полученный раствор медленнодобавили к раствору дитозилат-1,5-пентадиола при температуре 5-10оС. Втаких условиях соединение 151 было синтезировано с 70% выходом. Послевзаимодействия 151 с тимидином получили 152 и его олефиновый изомер всоотношении 30:1. Следует отметить, что при высокой температуре (50ºС) исамом коротком времени реакции (48 часов) соотношение 152 и егоолефинового изомера было 1:1.

Когда два продукта обработали OsO4 и 4метилморфолин-N-оксидом, было дигидроксилировано только 152, даваяцелевое соединение 153. Олефиновый изомер является более устойчивым креакции гидроксилирования из-за стерического затруднения объемного окарбораного кластера. Таким образом, соединение 153 было получено в 4стадии из 10В-обогащенного о-карборана (15%).Схема 35i: н-BuLi, аллилбромид, ТГФ, 20ºC, 22 ч; ii: н-BuLi, 1,5-пентадиол-дитозилат, бензол, 510ºС, 1 ч; iii: тимидин, K2CO3, ДМФА/ацетон, 35ºС, 4 дня; iv: OsO4, NMO, 1,4-диоксан.43Снеддон и сотрудники предложили иной путь получения соединения153 из 10В-обогащенного декаборана44, применив бифазные условия реакции.Так, взаимодействие декаборана с триметилсилилацетиленом в смесихлорида 1-бутил-3-метилимидазола и толуола привело к соединению 154 с50% выходом.

Следует отметить, что реакция декаборанацетонитрильногоаддукта с триметилсилилацетиленом приводит к 154 лишь с 23% выходом.Образование литиевой соли 154 с помощью н-бутиллития и последующеедобавлением алкилбромида дали соединение 155 (60%). После удалениятриметилсилильных групп 155 NBu4F получили производное 150 (80%),которое при дальнейшем взаимодействии образует целевой продукт 153(схема 36).Схема 36i: (bmin)Cl, толуол, кипячение, 10 мин; ii: н-BuLi, аллилбромид, ТГФ, 20ºC, 12 ч; iii:NBu4F, ТГФ; iv: н-BuLi, 1,5-пентадиол-дитозилат, бензол, 5-10ºС, 1 ч; v: тимидин, K2CO3,ДМФА/ацетон, 35ºС, 4 дня; vi: OsO4, NMO, 1,4-диоксан.2.3.2.

Пара-карбораныКак упоминалось ранее, был синтезирован карборанилдезоксиуридин(CDU), производное 2’-дезоксиуридина с о-карбораном, присоединенным кнуклеозиду по 5-у положению. Однако это соединение плохо растворимо вводе, и в опытах на лабораторных животных необходимо было использовать50% водный ДМСО. В условиях in vitro, приблизительно 4% клозокарборанового кластера в карборанилдезоксиуридине разлагается до нидокарборана. В отличие от о-карборана, п-карборан стабилен в условиях in vitroи in vivo.45 Чтобы преодолеть ряд недостатков описанного ранее СDU,44синтезировали новые п-карборан-1-ил-тимидины (3CTAs), у которыхповышается гидрофильность засчет более чем двух гидроксильных групп.Так, был осуществлен синтез конъюгата 161, в котором тимидинприсоединен к п-карборану через С4-спейсер с тремя гидроксильнымигруппами (схема 38).46 К монолитиевой соли п-карборана, полученнойобработкой п-карборана н-бутиллитием, in situ был добавлен (2S,3R)-4(диметил-трет-бутилсилилокси)-2,3-(изопропилидендиокси)бутанол15647,что привело к соединению 157 (схема 37).

Следует отметить, что в качествепобочного продукта было получено 10% дизамещенного п-карборана. Послеудаления защитных групп пришли к соединению 158 (92%), реакциякоторого с п-толилсульфохлоридом привела к моно-тозилированому спирту159 с выходом 55%. Вполне вероятно, тозилирование гидроксильнойфункции по 1-ому положении бутиленового спейсера затруднено из-застерического препятствия объемного п-карборанового кластера. Реакция 159стимидиномдаласоединение160(73%).Последующееудалениеизопропилиденовой защиты привело к целевому продукту 161.Схема 37i: BuLi, (2S,3R)-4-(трет-бутилметилсилокси)-2,3-(изопропилидендиокси)бутанол 156,ТГФ, 12 ч, 20ºC; ii: NBu4F, ТГФ, 1 ч, -78ºС; iii: п-толуол-сульфонил хлорид,пиридин/CH2Cl2, 12 ч, 20ºC; iv: тимидин, К2СО3, ДМФА/ацетон, 48 ч, 50ºС; v: HCl вCH3OH, 14 ч, 20ºC.45Де Клерком были синтезированы соединения 169а и 169б, в которых пкарборановый кластер присоединен к тимидину по 12-у положению черезспейсер, содержащий тетрагидроксибутильную и тригидроксиропильнуюгруппы (схема 38).48 Соединение 162 на первом этапе обрабатывалось н-BuLiизатемвводилосьвреакциюлибостранс-4-(трет-бутилдифенилсилокси)бут-2-ен-1-алем, либо с акролеином, давая 163а и163б.