Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 5

Тройная связь С≡С в молекуле урацила необходима для29присоединения карборанового кластера в 5-ое положение нуклеозида по Pdкатализируемой реакции между 5-йодуридином и триметилсилилацетиленом.Обработка91гексаметилдисилазаномпривелакперсилированномусоединению 92, которое было использовано в следующей реакциигликозилирования (схема 21).34Схема 21i: триметилсилилацетилен, PdCl2(PPh3)2, CuI, Et3N/ТГФ; ii: HMDS, (NH4)2SO4кат; iii: SnCl4;iv: NaHCO3.В качестве углевода были выбраны соединения 93 и 95, поскольку они,как известно, показывают высокую β-селективность в присутствии кислотыЛьюиса,котораягликозилированиякатализирует92c93нуклеозидныйприсинтез.использованииТак,реакцияSnCl4 приводиткединственному продукту – β-аномеру.

Аналогичная, реакция катализируемаяSnCl4, 92 с 95 протекает с образованием β-аномера 96а также с оченьвысокой стереоселективностью. Однако в ходе этого процесса в небольшихколичествах образуется α-аномер 97а (96а/97a=93/7) и выход целевого βпродукта составил лишь 50%. Поэтому вместо SnCl4 было предложено30использовать TMSOTf, что привело к более высокому выходу β-продукта, нос более низкой стереоселективностью.

Смесь 96а и 96б была выделена с 66%выходом в соотношении 96 и 97 84:16. Следует отметить, что этот процесссопровождался частичным удалением триметилсилильных группировок.Снятие этой защиты было полностью завершено после обработки 96аCH3ONa в CH3OH. Дальнейшая реакция 96б c комплексом B10H12(EtCN)2,полученнымinsituизВ10Н14иEtCNвтолуоле,приводитккарборанилуридину 98, в котором гидроксильная группа защищена TBDPS.Последующее удаление силильной защиты NBu4F дало соединение 99 с 57%(схема 22).Схема 22i: CH3ONa/CH3OH, CH2Cl2; ii: B10H14/EtCN, толуол; iii: NBu4F/ТГФ; iv: BzCl, пиридин; v:CH3ONa/CH3OH.В случае 94 силильные группы (TMS и TBDPS) были удалены сразу и5’-гидроксигруппа была защищена бензоильной группировкой.

Полученныепроизводные со свободной ацетиленовой связью С≡Н 96б и 100 былиобработаны B10H12(EtCN)2, давая соответствующие карборановые соединения98 и 101, соответственно. Удаление защитных группировок привело кжелаемым уридинам 101 и 99.Шинацы осуществил синтез производного (CFAU) 105 (схема 23).35Исходное соединение 102 после защиты гидроксильных групп обрабатывали31триметисилилацетиленом в присутствии триэтиламина с использованием CuIи (Ph3P)2PdCl2. Триметилсилильную группу затем удаляли NBu4F в ТГФ.Полученный 5-алкинилнуклеозид 103 конденсировали с декабораном,взятым в виде бис-пропионитрильного аддукта, в результате чего былополучено5-О-карборанильноесоединение104.Последующееснятиебензоильных защит привело к образованию целевого продукта 105.Схема 23i: BzCl, пиридин; ii: триметилсилилацетилен, PdCl2(PPh3)2, Et3N, ТГФ; iii:B10H12(CH3CH2CN), толуол; iv: CH3ONa/CH3OH.Однако методом тонкослойной хроматографии было показано, что входе этого процесса образуется также побочный продукт –фуранопиримидинон 106.Еще одним недостатком синтеза является то, что вподобных условиях происходит, хотя и незначительная,конвертация клозо-карборанилнуклеозида в отрицательнозаряженное нидо-производное.

Методом высокоэффективной жидкостнойхроматографии было найдено, что нидо-изомер образуется в количествеоколо 1%.Поэтому в дальнейшем был предложен альтернативный метод синтеза(CFAU) 105.35 В этом случае производное сахара было преобразовано в32бромпроизводное 108 действием газообразного HBr в CH2Cl2 при 0ºС. Далеебылапроведенаборсодержащегореакциязащищенногогетероциклическоготриметилсилильнойгруппойоснованияс1071-бромкарбогидратным производным сахара (схема 24). Через 5 дней спомощью ТСХ наблюдали образование второго изомера в следовыхколичествах.

При добавлении ZnBr2 в качестве катализатора реакцияпротекала в течение 1 суток. Два диастереомера были разделены методомколоночной хроматографии.Схема 24i: HMDS, (NH4)2SO4; ii: HBr/CH2Cl2; iii: ZnBr2, CH2Cl2; iv: разделение изомеров;v:NaOCH3/CH3OHZnBr2.2’-О-(о-Карборан-1-ил)метилуридин 111 был синтезирован из уридинавпятьстадий,какописаноТъярксом(схема25).36Дибутилоловоорганическая группа в 2’,3’-O-(дибутилстаннилин)уридине 109выступает в качестве активирующей33компоненты 2’,3’-кислородногофрагмента.

Так, алкилирование 109 пропаргилбромидом дает смесь 2’-О-(3проп-1-инил)уридина и 3’-О-(3-проп-1-инил)уридина в соотношении 3:2.Реакция проводилась в ДМФА при 100оС в течение 6 часов, давая общийвыход смеси 62%. Увеличение времени реакции и повышение температурыприводят к образованию дополнительных побочных продуктов и неповышают выход 2’- или 3’-О-алкилированных продуктов. После разделениядвух защищенных изомеров и взаимодействия модифицированного по 2’положению нуклеозида с B12H14-CH3CN в толуоле было получено произвоное110. Удаление ацетильных группировок в 110 дало целевой продукт 111.Схема 25i: (Bu2SnO)n; ii: BrCH2CCH, ДМФА; iii: Ас2О/пиридин;iv: разделение 2’ и 3’- изомеров; v:B12H14-CH3CN/толуол; vi: СH3ONa/CH3OH.С целью увеличения растворимости аналогов CDU в воде былиполучены соответствующие карбоновые кислоты.

Подобным образом быласинтезирована серия 5-замещенных-2’-дезоксиуридинов, показывающихантивируснуюактивностьпротиввирусагерпеса.Синтезцелевыхсоединений проводился в два этапа. Сначала по реакции Хека сиспользованием ацетата палладия в качестве катализатора был получен34метиловый эфир E-5-(2-карбоксивинил)-2’-дезоксиуридина 112.37 Выходпродукта 112 был существенно увеличен при проведении реакции ватмосфере аргона. Гидролиз метилового эфира 112 и последующееподкисление концентрированной HCl привели к свободной кислоте 113 свыходом 90% (cхема 26). Эта кислота в дальнейшем была использована длясинтеза различных карборансодержащих эфиров.Схема 26i: Pd(OAc)2, Ph3P, Et3N, метилакрилат; ii: 3N NaOH; iii: конц.HCl/CH3OH.Навторомэтапеработыбылиполученыразличныекарборанилтозилаты.

Эти соединения синтезировали из соответствующихалкинильных спиртов и тозилхлорида. Полученные продукты затем вводилив реакцию борирования двумя методами. Первый включал использованиедекаборана и ацетонитрила, а второй метод предполагал образованиебисацетонитрильного комплекса декаборана при кипячении в бензоле. Впервом случае реакция протекала в одну стадию, но при этом требовалосьболее длительное реакционное время (от 3 до 4 дней).

Однако прииспользованиибис-ацетонитрильногокомплексадекаборанапроцессзавершался в течение 4-9 часов. Это важно, так как длительное кипячениеприводит к разложению целевого продукта. Следует также отметить, что вряду используемых спиртов (схема 27) пропаргиловый спирт и его тозилатоказались заметно менее реакционноспособными в процессе борирования.Известно, что сильные основания разрушают о-карборановый кластер,преобразуя клозо-струтуру в его анионную нидо-форму. Чтобы избежатьэтого процесса при образовании целевого соединения 117, клозо-карбораны114 перевели в анионную форму с использованием К2СО3. Последующая35реакция с тозилатом карборана в ДМФА дала целевое соединение 117 свыходом 62-77% (схема 27).

Следует отметить, что в этих условиях нетребуется защищать гидроксильные группы сахарного остатка в нуклеозиде.Схема 27i: TsCl, пиридин, бензол, 0°С; ii: B10H14, CH3CN, бензол, кипячение; iii: 114, К2СО3,ДМФА.Авторами работы38 была предпринята, правда безуспешная, попыткавосстановить двойную связь в соединении 117б. Поэтому в дальнейшем онипровели гидрирование на соединении 113 (палладиевый катализатор, выход88%). Полученный виниловый эфир 118 гидролизовали в кислоту 119,которая была использована для получения целевого соединения 120 пометодике, описаной для соединений 117 (схема 28).Схема 28i: Н2, Pd/C, CH3OH; ii: 3N NaOH; iii: конц.HCl; iv: 116б, K2CO3, ДМФА.В результате была синтезирована серия производных о-карборана снуклеозидом, соединенным через эфирный, а также амидный линкер.38Следует отметить, что эта первая методика получения 5-замещенныхдлинноцепочечных борсодержащих аналогов, в которых амидная функцияявляетсясвязывающейгруппой.Синтез36родственныхкарборановосложняетсятемфактом,чтоаминыдействительноразрушаюткарборановый кластер, генерируя соотвествующую нидо-карборановуюструктуру.

В связи с этим при синтезе соединения 126 были предложены дваподхода образования амидного линкера (схема 29).Первый путь включает образование амида по реакции кросс-сочетаниякарбоциклического нуклеозида и соответствующего аминозамещенногокарборана.Второйпутьпредполагаетсинтезсоответствующегоацетиленового амидного нуклеозида и его последующее борирование.Производное 122 использовалось в обоих методах. Оно было полученоиз 121 с высоким выходом (схема 29) с применением диметил-трет-бутилхлорсилан в ДМФА в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) и Et3N.Второй компонент в первом методе был гидрохлорид 1-аминопропил-окарборана 123. Неустойчивость свободных оснований по отношению к 123требовало их выделение и использование в качестве соли.

Соединение 125было получено по реакции кросс-сочетания 122 с (аминопропил)карборановымгидрохлоридом123вприсутствии1,4-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) и 4-метилморфолина. В ходе этойреакции в качестве побочного продукта была выделена нидо-форма.Для того чтобы повысить выход 125 и избежать разрушения карборанааминопроизводным был использован второй метод. Соединение 124 былополучено с хорошим выходом по реакции кросс-сочетания 122 сгидрохлоридом 4-пентиламина в ДМФА в присутствии DCC и DMAP.Соединение 126 образовывалось из 125 после удаления защитных группNBu4F. Хотя в этом случае и происходит некоторое разрушение окарборановой частицы, второй путь является более надежным.37Схема 29i: TBDMSiCl, DMAP, Et3N, ДМФА, 20ºC; ii: гидрохлорид 4-пентиниламина, DCC, DMAP,ДМФА, 20ºC; iii: B10H10(CH2)NH2×HCl 123, DCC, MMP, ДМФА, 0ºС; iv:B10H12(CH3CN)2,C6H6, кипячение, v: NBu4F, ТГФ, -78ºС.Были синтезированы также карборанилалкилмеркаптопиримидиновыесоединения 132, в которых о-карборан присоединяется к уридину черезсерусодержащий линкер (cхема 30).Полученные по литературной методике тозилаты 12739 реагировали втечение 4-8 ч с В10Н12(СН3CN)2 в толуоле.

Для предотвращения окисления 5меркаптоурацила в ходе синтеза S-алкилирование 5-меркаптоурацила 128карборанилтозилатами проводилось в токе аргона с образованием 5-Sалкилированного меркаптоурацила 129. В этой реакции был использован 1эквивалент СH3ONa, чтобы избежать возможное окисление карборана.Дальнейшее силилирование 5-(карборанилалкилмеркапто)пиримидинов 129было проведено с гексаметилдисилоксаном и каталитическим количествомтриметилсилилхлорида в ТГФ, что привело к промежуточным 2,4-биссилилированным пиримидинам 130, которые in situ вводились в реакцию с αD-2’-дезокси-3,5-ди-О-п-толуолрибофуранозилхлоридомприсутствиикатализатораZnCl2.ВрезультатевбылиССl4вполученысоответствующие нуклеозиды 131.Нуклеофильное замещение атома хлора в α-D-2’-дезокси-3,5-ди-О-птолуолрибофуранозилхлориде привело к образованию нуклеозидов с β38конфигурацией.