Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 4

В связи с этим было намечено синтезировать 2’дезоксицитидин-N3-цианоборан с14С-меченным атомом углерода во второмположении пиримидинового кольца 64 для использования в распределении инакоплении препаратов в опухолевых тканях у грызунов (схема 14).24Cхема 14i:ClSi(CH(CH3)2)3, имидазол, ДМФА;ii: Ph3PBH2CN, N2, ТГФ; ii: NBu4F, ТГФ.[2-14C]-2’-Дезоксицитидинбыл61разбавлен2’-дезосицитидин-гидрохлоридом. Затем 3’- и 5’-гидроксигруппы 61 были защищенытриизопропилсилильной группой.

Цианоборановая группа была введенатрифенилфосфинцианобораном приN3-защищенном нуклеозиде 62 собразованием 63. Спустя 2,5 часа после наступления равновесия быловыделено исходное соединение, для которого процесс обмена прошел на70%. 3’,5’-Триизопропилсилилзащитные группы были удалены, используяNBu4F в ТГФ. Конечный продукт [2-14С]-2’-дезоксицитидин-N3-цианоборан64 был получен с 29% общим выходом и обладал специфическойактивностью 1,67 мСi/ммоль.В работе25 была синтезирована рибоза, содержащая неприродноебензоборурацильное основание. Известно, что D-рибоза реагирует санилином с образованием соответствующего N-фенилсахара.

В связи с этимна первом этапе была синтезирована 2-аминофенилбороновая кислота путемвосстановлениянапалладиевомкатализаторе2-нитрофенилбороновойкислоты (схема 15). Сахарный остаток D-рибозы далее защищался22изопропилиденовойидиметил-трет-бутилсилильнойгруппамисиспользованием диметил-трет-бутилхлорсилана. Реакция защищенной Dрибозы 65 с борсодержащим анилином 66 и последующая конденсация сметилизоционатом привели к нуклеозиду 67. По спектру ЯМР 1Н былодоказано образование α- и β-изомеров. После хроматографическогоразделения главный продукт (α-изомер) был выделен с 82 % выходом.Схема 15i: Н2/Pd, C2H5OH.Производное 67 является единственным борсодержащим нуклеозидом,в котором карбонильная группа гетероциклического основания замещенаB(OH)-группой.Гидроксигруппысахарногоостаткасоединения67защищены силильной и изопропилиденовой защитами.

Авторы статьи неупоминают ничего об удалении защит, из чего можно сделать вывод овозможной лабильности производного 67 в отсутствии защитных групп.2.3. Нуклеозиды на основе карборанов2.3.1. Орто-карбораныПервый нуклеозид, содержащий о-карборан – 5-(1-О-каборанил)-2’дезоксиуридин (CDU) 69 был синтезирован Ямамото.26 Схема синтезавключала реакцию 5-йодо-2’-дезоксиуридина с бензоилхлоридом в пиридинес образованием защищенного нуклеозида 68. Взаимодействие последнего стриметилсилилацетиленом в присутствии палладиевого катализатора идесилилированиеNBu4Fдали3’,5’-бис-О-бензоил-5-этинил-2’-дезоксиуридин.

Его конденсация с декабораном (В10Н14) и удаление23бензоильных защит метилатом натрия в метаноле привели к 5-(о-карборан-1ил)-2’-дезоксиуридину (CDU) 69 (схема 16).Схема 16i: BzCl, пиридин; ii: триметилсилилацетилен, (Ph3P)2PdСl2, CuI, Et3N; iii: NBu4F, ТГФ; iv:B10H14, CH3CN, толуол;v: CH3ONa/CH3OH.Также была получена нидо-форма 5-(о-каборан-1-ил)-2’-дезоксиуридина 70.Те же авторы синтезировали и производныеуридина с о-карбораном: 5-карборанилуридин 75a(5-В10U) и 5-гидроксиметилкарборанилуридин 75б(5-Н-В10U) из соответствующих ацетиленов,26 какпоказано на схеме 17.

Синтез этих соединений былпроведен по аналогии с методикой для 2’-дезоксиуридина.Первоначально5-йодуридины71былипреобразованывсоответствующие ацетиленовые производные 72. Этот процесс хорошопротекает в присутствии бис(трифенилфосфин)палладийдихлорида, CuI (I) вEt3N. Так, при взаимодействии 71а с триметилсилилацетиленом получается72а, а с пропаргилацетатом – 72б27 с выходами 75%.

Обработка 72aтетрабутиламмоний фторидом дает соответствующее десилилированноеацетильное производное 73а почти с количественным выходом.Полученные ацетилены далее вводили в реакцию с декабораном.Известно, что этот процесс требует присутствия основания Льюиса (LB),которое превращает В10Н14 в В10Н12(LB)2. Диссоциация 1 моля LB изВ10Н12(LB)2 приводит к интермедиату B10Н12(LB), с которым взаимодействует24ацетилен(А)собразованиемкомплексаВ10Н12А(LB).Дальнейшееотщепление (LB) и Н2 дает карборан В10Н10А.28 Несмотря на то что этотпроцесс довольно хорошо изучен, в группе Ямомото на примере 73а былоисследовано влияние оснований Льюиса в реакции с ацетиленами.27 Былопоказано, что при использовании в качестве основания Льюиса Et 2S или PPh3время реакции значительно уменьшается, и при этом не наблюдаетсяувеличение выхода целевого соединения.

Однако при переходе к С 2Н5СNвыход существенно повышается. Поэтому к раствору толуола 73а идекаборана был добавлен пропионитрил, в результате чего образовался2’,3’,5’-три-O-бензоил-5-карборанилуридин74a.Послеудалениябензоильных групп был получен продукт 75а с 67% выходом. Подобнуюметодику применили и для соединения 72б (55%) и установили, что лучшийвыход продукта 74б (40%) достигается при использовании Et2S в качествеоснования Льюиса. Последующее снятие защитных группировок 74б привелок целевому производному 75б. Таким образом, выход продуктов реакциизависит от выбора основания Льюиса на стадии борирования.

Оказалосьтакже, что в этом процессе лучшие выходы наблюдаются с терминальнымиацетиленами. В то же время, реакция фенилацетиленого производного(X=OBz, I=Ph) в присутствии С2Н5CN или Et2S не протекает.Схема 17i: триметилсилилацетилен, (Ph3P)2PdСl2, CuI, Et3N; ii: NBu4F, ТГФ; iii: B10H14, CH3CN,толуол;iv: CH3ONa/CH3OH.25По аналогичной методике было получено производное о-карборана саденозином (схема 18).

В отличие от реакции с уридиновыми производными,сочетание 2-йод-пурина 76 с триметилсилилацетиленом протекает хорошо иприводит к 77а с более высоким выходом (94%). Удаление силильнойзащиты было завершено после обработки 77а NBu4F,давая 77б с выходом 88%. Относительно низкий выходпиримидиновых производных по сравнению с выходомпуринового производного на этой стадии, по-видимому,вызван параллельно протекающей реакцией, котораяприводиткобразованиюпобочногопродукта78.Дальнейшее взаимодействие 77б с В10Н14 в присутствии С2Н5CN дает 79 с40% выходом (схема 18). Следует отметить, что удаление ацетильных защит79 сопровождалось разрывом CN-связи между пуриновым кольцом ирибофуранозильной группой, поэтому получить незащищенное производноеаденозина с о-карбораном не удалось.Схема 18i: триметилсилилацетилен, (Ph3P)2PdСl2, CuI, Et3N; ii: NBu4F, ТГФ; iii: основание Льюиса,В10Н14; iv: NaOCH3/CH3OH.6-N-{5-[7,8-нидо-карборан-10ил]-3-оксапентокси}аденозин 80 былполучен алкилированием полностьюзащищенного 2’, 3’, 5’-О, О, Отри(диметил-трет-бутилсилил)аденозина в 6-е положение 10-диоксо-7,8-нидо-карборана.2926Следуетотметить,карборансодержащиедезоксиуридинчтомодифицированныенуклеозиды,(CDU),могуттакиебытьпокакоснованию5-о-карборанил-2’-использованыприлечениизлокачественных новообразований.

Отсутствие токсичности в отношенииздоровых клеток, высокое накопление в раковых клетках и внутриклеточноефосфолирирование являются желательными характеристиками для ихиспользования в БНЗТ рака головного мозга. Но несмотря на то что CDUобладает низкой токсичностью и содержит большое количество атомов бора,он имеет один существенный недостаток – плохую растворимость в воде.Поэтому для увеличения водорастворимости были синтезированы различныеаналоги CDU: два β-энантиомера нескольких 5-о-карборанилсодержащихнуклеозидов, β-изомеры 2’,3’-дигидроксинуклеозида и аналоги, содержащиегетероатом в сахарном остатке.5-о-Карборанильноепроизводноебыло84полученогликозилированием30 силилированного 5-о-карборан-1-ил-урацила (81, СU)соответствующимзащищеннымгетероцикломПромежуточное82.соединение 81 синтезировали из 5-йодурацила в шесть стадий.31 Сочетаниесилилированногооснования5-о-карборан-1-иласзащищеннымдиоксолановым сахаром 82, используя SnCl4 в качестве катализатора,привело к β-защищенному нуклеозиду 83.

Удаление защит NBu4F в ТГФ даложелаемыйдиоксолановыйаналог84(схема19).ВпроцессеN-гликолизирования для успешного образования β-изомера был использованспецифический катализ. Механизм этой реакции включает образованиеоксониевого иона при α-положении сахарного остатка, который главнымобразом позволяет атаковать силилированное основание в β-положение.Однакоследуетотметить,чтоприиспользованиитриметилсилилтрифторметансульфоната была получена эквимолярная смесьα- и β-форм.27Схема19i: 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (HMDS), сульфатаммония, кипячение 6 ч; ii: SnCl4,CH2Cl2, 0oC, 2ч; iii: , 1Мр-р NBu4F вТГФ, 0ºС, 3ч.Для того чтобы избежать образования α-аналога в синтезе другихпроизводных, процесс осуществляли направлено, начиная с β-родственногонуклеозида.

3’,5’-Ди-О-бензоил-2,2’-ангидро-β-L-уридин 85 (схема 20) былполучен из L-арабинозы с хорошим выходом по методике, описанной Холи.32В синтезе L-производных 85 является промежуточным соединением.Раскрытие 2,2’-ангидролинкера соединения 85 концентрированной HCl вДМФА привело к 2’-хлор-2’-дезоксипроизводному 86, восстановлениекотороготри-н-бутилингидридомвприсутствииAIBNвкачествекатализатора привело к 3’,5’-ди-О-бензоил-2’-дезокси-β-L-уридину 88.ЙодированиеN-йодсукцинимидомсиспользованиемкаталитическихколичеств н-бутилдисульфида давало 5-йодпроизводное, которое затемвводиливреакциюстриметилсилилацетиленомвприсутствиибис(трифенилфосфин)палладийдихлорида, CuI (I) и Et3N.

После удалениясилильных защит декаборан и пропионитрил реагировали при кипячении втолуоле с образованием этинильного производного. Последующее снятиезащитных группировок привело к 1-[β-L-(2-дезоксирибофуранозил)]-5-окарборанилурацилу(L-CDU,89).331-(β-L-арабинофуранозил)-5-о-карборанилурацил 90 был синтезирован из доступного промежуточного 1-βL-арабинфуранозил-3,5-ди-О-бензоил)урацила 87. Следует отметить, что28образование продукта 90 проводилось по описанной выше методике (схема20). Однако чтобы достичь полной конверсии исходного соединения иизбежать образования побочного продукта бензоильные защитные группы 87удалялись перед йодированием.Схема 20i: метилпропиолат, 50% водн. EtOH, кипячение, 5 ч; ii: BzCl, пиридин, 5°С, 16 ч; iii: 1М рр НСl в диоксане, ДМФА, 90°С, 90 мин; iv: 0,2M р-р Н2SO4, в ДМФА/Н2О, 100°С, 3 ч; v:[CH3(CH2)3]3SnH, AIBN, бензол, кипячение, 1,5 ч; vi: NH3/CH3OH, , 4 ч; vii:Nйодсуксинимид, н-бутилдисульфид, ДМСО, 20°С, 18 ч; viii: триметилсилилацетилен,бис(трифенилфосфин)палладийдихлорид, CuI, Et3N, ТГФ, 40°С, 4 ч; ix:1М р-р NBu4F вТГФ, 20°С, 20 мин; x: I2, CHCl3, 1N HNO3, кипячение, 2 ч; xi: Ac2O, пиридин, 20°С, 18 ч;xii: 0,1N р-р CH3ONa/CH3OH, 5°С, 18 ч; xiii: декаборан, пропионитрил, толуол, кипячение,6 ч.Используя реакцию кросс-сочетания, также были синтезированыпроизводные о-карборана с урацилом, содержащие гетероатом в сахарномостатке.