Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 3

Дальнейшее селективное гидрированиесоединения 37 на катализаторе Линдлара дало производное 5’-метилидина38. На ключевом этапе синтеза добавление диизопинокамфенилборана в ТГФпри 35ºС привело к бороновой кислоте 39. Однако стоит отметить, что этареакция не протекала полностью. А при увеличении реакционного временинаблюдалось разложение основного соединения.

Чтобы оптимизироватьвыходцелевогопродуктабылипредпринятыпопыткиварьироватьреакционные условия. И при этом было обнаружено, что наилучший выходдостигается, когда на стадии окисления используется ацетальдегид. Снятиедиметил-трет-бутилсилильной защиты протекало с использованием NBu4F,что привело к целевому продукту 40 с 90% выходом. Таким образом,соединение 40 было получено 4-х-стадийным синтезом с общим выходом28,2%.15Схема 9i: диметил-1-диазо-2-оксопропилфософонат, К2СО3, MeOH, 20°С, 95%; ii: Н2, катализаторЛиндлара 15%, MeOН, 20°С; iii: диизопинокамфенилборан, ТГФ, 20ºС, 33%; iv: NBu4F,20ºС, 90%.Аналогично был получен борсодержащий аденозин dAbn (схема 10).На первом этапе из 2’-дезоксиаденозин-5’-аля 41 в две стадии былсинтезирован 5’-метилиденаденозин 42 с 87% выходом.

Стоит отметить, чтодве следующие стадии сильно отличаются от стадий уже описаннойметодики. Условия гидроборирования, которые были успешно применены кобразованному из T, C и G метилидену, оказались неэффективными длясоединения 42. Реакция протекала медленно, трудно контролировалась и всепопытки оптимизировать реакционные условия были безуспешными.Поэтомубылоборсодержащиепредпринятонуклеозидыполучениечерезреакцию2’-дезоксиаденозиновыеметатезиса(СМ)свинилбороновыми молекулами.

К сожалению, использование метатезиса СМв случае 5’-дезокси-2’-О-диметил-трет-бутилсилил-5’-метилиденаденозина42 с винилбороновой кислотой, боронатом винил-пинакола, боронатомвинил-2-метил-2,4-пентандиолавприсутствиипервогоивторогокатализаторов Граббса не привело к желаемому продукту. Для успешногопротеканияреакций2’,3’-О-изопропилиденовогоаналога42сгомоалилглицином необходимо наличие 6-N,N-защищенного адениновогокольца. Так, Сметана и сотрудники разработали удачные схемы синтеза16пиримидиновыхипуриновыханалогов,содержащихалкинильныйзаместитель при С5’-атоме. Дальнейшие исследования показали, что второйкатализатор Граббса более активен с пиридинами, в то время как второйкатализатор Ховеда-Граббса дает лучшие результаты с пуриновыминуклеозидами.16,17 После обработки соединения 42 двумя эквивалентамибензоилхлорида в пиридине было получено соединение 43 с 76% выходом.Последовательный метатезис соединения 43 с виниловым боронатом 2метил-2,4-пентандиола в присутствии второго катализатора Ховеда-Граббсадал ожидаемый единственный стереоизомер 44 с 44% выходом.

Исходноесоединение было рециклизовано. В процессе метатезиса протекали побочныепроцессы, о чем свидетельствуют данные ЯМР 1Н: анализ невыделеннойреакционной смеси показал присутствие 5’-E-изомера. Удаление 6-Nбензоильных групп проводилось с использованием K2CO3 в метаноле втечение 12 часов. При обработке продукта Et3N×3HF в ТГФ протекалоудалениедвух3’-диметил-O-трет-бутилсилильныхи2-метил-2,4-пентадиольной защитных групп.

Образование бороновой кислоты 45происходило,возможно,черезнеустойчивыйорганофторборатныйинтермедиат с 93% выходом в 3 стадии. Гидрирование 45 в присутствиикаталитических количеств Pd/C (10%) в метаноле протекало быстро, приводяк ожидаемому борсодержащему 2’-дезоксиаденозину 46. Таким образом,синтез dAbn был осуществлен, исходя из соединения 41, в 6 стадий с общимвыходом в 25,2%.17Схема 10i: диметил-1-диазо-2-оксопропилфософонат, К2СО3, MeOH, 20°С, 90%; ii: Н2, катализаторЛиндлара 15%, MeOН, 20ºС, 98%; iii: BzCl, пиридин, 76%; iv: винил-2-метил-2,4пенталдиолборонат, второй катализатор Ховеда-Граббса 10 мол.%, CH2Cl2, 20°С, 44%; v:(а) K2CO3, MeOH; (б) Et3N×3HF, 20°С, 24ч, 93%; vi: Н2, Pd/C 10%, MeOH, 20°С, 90%.Хорошо известен относительно простой метод синтеза алкоксиборныхсоединений по реакции бороновой кислоты с соответствующими спиртами.Однако, в ходе этого процесса устанавливается равновесие, которое можетпривести к образованию бис- и трис-алкоксипроизводных.

Чтобы избежатьэтого Руман предложил иной подход, который дает продукты более высокойчистоты18.Методполученияалкоксиборныхсоединений48и49основывается на том, что в реакционной среде нет полярного и протонногорастворителя,ипоэтомуравновесиемеждуалкокси-игидроксипроизводными минимизируется.5’-Пинаколборановое производное ставудина 48 было синтезированореакцией незащищенного соединения 47 с избытком пинаколборана (4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксобороланом) (схема 11).

Полученный гидрофобныйбороновый эфир был легко выделен из реакционной смеси методомэкстракции.18Схема 11i: MsCl, пиридин; ii: (а) NaOH/EtOH, (б) AcOH; iii: трет-BuOK/ДМСО; iv: 4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксоборолан/ CHCl3, кипячение 24 ч; v: (а) BH3SMe2, (б) H2O.Производное 49 было получено из соединения 47, которое реагировалос бордиметилсульфидным комплексом при 0°С с последующим гидролизомполученного гидрида 5’-CH2-O-BH2. Следует отметить, что в используемыхусловиях реакция гидроборирования не наблюдалась.Полученные в одну стадию борсодержащие производные ставудина 48и 49 могут быть ипользованы в качестве анти-ВИЧ-агентов.Нуклеозидный аналог 55 был синтезирован, исходя из 3’-O-TBDMS-5’альдегидноготимидина51,которыйбылполучензасчетвнутримолекулярного окисления 5’-гидроксипроизводного 50 (схема 12).19Наличие альдегидной группы было доказано реакцией Бестмана-Охира сиспользованием диметил-1-диазо-2-оксопропилфосфоната.

В ходе этойреакции образовался алкин 52, который был количественно восстановлен досоответственного терминального алкена 53 Н2 в присутствии катализатораЛиндлара. Введение фрагмента бороновой кислоты осуществлялось пореакции кросс-метатезиса с участием 5’-метилиденовой двойной связи и4,4,6-триметил-2-винил-1,3,2-диоксоборонатавприсутствиивторогокатализатора Ховеда-Граббса (cхема 12). После удаления защитныхгруппировок борсодержащий нуклеозид 55 был получен с 41% выходом.19Схема 12i: EDC, ДМСО, дихлоруксусная кислота, DCM, 20ºС, 78%; ii: диметил-1-диазо-2оксопропилфосфонат, MeOH, 20ºС, 76%; iii: катализатор Линдлара, MeOH, 20ºС; iv:второй катализатор Ховеда-Граббса, 4,4,6-триметил-2-винил-1,3,2-диоксоборонат, толуол,110ºС, 70%; v: Et3N×3HF, ТГФ, 20ºС.2.2.3. Комплексные донорно-акцепторные соединенияНедавние исследования в химии бора привели к развитию серииаминоборанов,которыеобладаютзначительнойпротивоопухолевойактивностью.

Эти соединения могут быть также использованы в борнейтронозахватной терапии рака, давая производные с двойным механизмомцитоксического действия. Синтетические нуклеозиды, такие как 5-фторурацил, 6-меркаптопурин и ара С, используются в клинике в качествеэффективных противоопухолевых препаратов.20 В настоящее время ведетсяпоиск более активных нуклеозидов, например, в ряду аминоборанов, где атомбора координируется с азотом различных гетероциклических аминов,включаяпуриновыеипиримидиновыекольцануклеозидов.Противовоспалительная активность была замечена для некоторых борныхнуклеозидов.21 Эти соединения могут быть также использованы в БНЗТ.22Шпилфогелем было осуществлено введение одного атома бора внуклеозиды на примере борных цианоаддуктов с дезоксицитидином (2’дезоксицитидин-N3-цианоборана).23 Была проведена реакция защищенноготриизопропилсилильными группами дезоксицитидина 56 с Ph3PBH2CN.Использование объемных силильных групп обеспечивает протеканиепроцесса солюбилизации нуклеозидов в органических растворителях,способствуя реакции обмена с замещением цианоборной группы слабого20основания и образованием соединения 57.

Последующее снятие защитныхгрупп NBu4F привело к целевому продукту 58 (схема 13).Схема 13i: Ph3PBH2CN, ТГФ; ii: NBu4F, ТГФ.Подобный синтез был также осуществлен с использованием пуриновыхнуклеозидов с образованием продуктов 59 и 60. (рисунок 2). Попыткиполучить борзамещенное производное тимидина по реакции замещения сPh3PBH2CN не дали желаемого результата.Рисунок 2Цианоборсодержащие аддукты гидролитически устойчивы благодарякомпенсации заряда между отрицательно заряженным атомом бора иположительно заряженным атомом азота.

Предварительные результатыпоказали, что некоторые из этих модифицированных нуклеозидов обладаютпотенциальнойантиопухолевойактивностью.Следуетотметить,чтодобавление BH2R или СН2R на атом азота в цикле дает аддукты такойгеометрии и размера, что алкилирование приводит к положительнозаряженным частицам, в то время как борирование дает нейтральныйпродукт.В опытах in vitro 2’-дезоксицитидин-N3-цианоборан 64 (схема 14)оказался одним из наиболее активных производных подобного типа,обладающихзначительнойактивностью21противмышиногоL1210лимфолейкоза, P388 лимфоцитарной лейкемии человека, Hela-S3 шейкикарциномы и глиомы. Борсодержащие нуклеозиды, как оказалось, стабильныв водной среде (то есть 0,1 М Et3NHOAc, pH=7,0 при 25ºС) с периодомполураспада 2,428 часов.