Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 11

Соединение 262 получено пометодике.73 Его замещенный аналог 264 синтезировали реакцией 1-йод-785(диоксоний)-декагидро-клозо-додекабората 263 с азидом натрия в кипящемэтаноле с хорошим выходом (схема 77). Следует отметить, что эта реакцияпроходит за 4 часа, в то время как взаимодействие незамещенногодиоксониевого клозо-додекабората с азидом натрия в тех же условияхтребует 16 часов.Схема 77Оказалось, что 258 не взаимодействует ни с описанным ранее азидомна основе клозо-додекабората 262, ни с полученным нами йодированнымпроизводным 264 (схема 78).Схема 78Однако нам удалось отработать гораздо более простой и эффективныйспособсинтезаконьюгатов5-этинил-2’-дезоксиуридинасбис(1,2-дикарболлид)кобальтом с зарядом -1.

Было изучено кросс-сочетание вусловиях реакции Соногаширы незащищенного 5-йод-2’-дезоксиурина 265 свышеупомянутыми алкинами на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта 259аг. Оказалось, что 259а-г реагируют с 265, приводя к соответствующим86конъюгатам 5-этинил-2’-дезоксиуридина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом266a-г (схема 79).Схема 79Довольно хорошие выходы ожидаемых продуктов (67-81%) в реакцииСоногаширы были достигнуты при использовании в качестве растворителяДМФА, а в качестве катализатора Pd(PPh3)4.

Реакция протекала в течение 24часов при комнатнойнагреваниеприводилотемпературе. ИспользованиекснижениювыходаPdCl2(PPh3)2 илииз-заобразованиянеидентифицированных побочных продуктов. Первое проведение этогопроцесса между 265 и 259а дало конъюгат 266а в виде смеси калиевой итриэтиламонийной солей. Поэтому последующая обработка реакционнойсмеси насыщенным раствором K2CO3 была очень важной для перевода266[Et3NH] в K-соль. Затем полученные продукты были легко очищеныколоночной хроматорафией.

Следует отметить, что в ходе реакции ненаблюдалось образование фурано[2,3-d]пиримидинового производного вкачестве побочного продукта внутримолекулярной циклизации даже вследовых количествах, подтверждая, что использование ДМФА в качестверастворителя оптимально для подавления этого процесса.92ТакимСоногаширыобразом,намприменительновпервыекудалосьалкинамиспользоватьнаосновереакциюбис(1,2-дикарболлид)кобальта. Отработанный подход является менее трудоемким,чем рассмотренные нами выше click-реакции.

Более того, он имеет ряд87преимуществ по сравнению с раскрытием оксониевых циклов 203 и 252нуклеофиламинаоснове5-этинил-2’-дезоксиуридина.Так,целевыепродукты 266a-г можно синтезировать из циклических оксониевыхпроизводных бис(1,2-дикарболлид)кобальта 203 и 252 и 5-(3-гидроксипроп1-инил)- 93 или 5-(4-гидроксибут-1-инил)- 2’-дезоксиуридинов94 267а,б (схема80).Cхема 80Несмотря на то, что 203 и 252 действительно втупают в реакции со спиртамис обазованием простых эфиров,78 реализация этого подхода весьмамалоперспективна. Во-первых, необходимо защитить OH-группы сахарногоостатка дезоксирибозы, что увеличит процесс на две стадии. Более того,взаимодействие 203 и 252 с защищенными спиртами на основе 5-этинил-2’дезоксиуридина требует использование оснований, что может привести кпобочному образованию продуктов N3-алкилирования 269, как былообнаружено ранее на примере реакции с тимидином.67 Таким образом,реакция Соногаширы позволила синтезировать целевые водорастворимыепродукты в две стадии.88Строение полученных соединений было доказано спектрами ЯМР.

ИК,и масс-спектрами высокого разрешения. В качестве примеров на рисунках 5и 6 представлены спектры ЯМР 1Н и ЯМР 13С соединения 266б.Рисунок 5. Спектр ЯМР 1Н соединения 266б.Рисунок 6. Спектр ЯМР 13С соединения 266б.89Бициклическиепроизводныефурано[2,3-d]пиримидиновыепиримидиновыхнуклеозидов2’-дезоксирибонуклеозидыи–ихпирролоаналоги согласно литературным данным83,95,96 обладают заметнойпротивовирусной активностью. В инфицированных культурах клеток этисоединения показали высокую активность против варицелла зостер вируса(VZV),значительнопревышающуюактивностьантигерпетическихпрепаратов ACV и GCV (значение индекса селективности доходит до1000000).97 Другим достоинством данной группы соединений является ихнизкая цитотоксичность.

Открытие противовирусных свойств в рядуфуранопиримидиновых 2’-дезоксирибонуклеозидов послужило толчком кактивному синтезу и исследованию бициклических аналогов нуклеозидов98.Однакоборсодержащиеаналоги–производныебис(1,2-дикарболлид)кобальта с такими соединениями в литературе не встречаются,поэтому был предложен подход для получения подобных соединений.Алкинилирование5-галогензамещенныхуридиноввсегдасопровождается образованием бициклического продукта (БЦП) (схема 77).Процесс его получения можно сделать доминирующим. Циклизацииспособствуют повышенная температура, полярные протонные растворители,наличие основания и, самое главное, избыток солей меди (CuI).

Синтезбициклических соединений можно проводить как в две стадии, с выделениемпромежуточногоалкина,такиводнустадию,безвыделенияалкинилированного соединения.99 Существует три метода получения такихсоединений (схема 83).Схема 8390Первый метод является продолжением реакции Соногаширы. Онзаключаетсявприсоединениикгалогензамещеннымнуклеозидамтерминальных алкинов RC≡CH в присутствии Pd(OAc)2, Pd(OAc)2/PPh3,Pd(PPh3)4 или Pd(PBu3)4и органических оснований в мягких условиях100 идальнейшей циклизации в одну стадию. Робинс и Барр обнаружили, чтообразование бициклической системы легко протекает при кипяченииалкинилированных нуклеозидов в смеси метанол/триэтиламин в присутствииCuI (схема 77). Таким образом, чтобы получить борсодержащие 2(3Н)фурано[2,3-d]пиримидиновыепроизводные,сначаламыпопыталисьпровести реакцию 265 с 259а при кипячении в CH3CN или MeOH, а не вДМФА.

Но эта реакция привела к смеси продуктов разложения и частичномувыделению исходного соединения 265. Поэтому чтобы синтезироватьцелевыесоединениямывоспользовалисьвозможностьюпрямойвнутримолекулярной циклизации калиевых солей соединений 33а-г пометоду 2.Во втором методе получения БПН исходным веществом являетсяалкинилированный нуклеозид, подвергаемый циклизации в присутствии СuIи Et3N. Схема получения БПН совпадает с методом 1, с тем исключением,что алкинилированный нуклеозид выделяется из реакционной смеси. Ксожалению, применение второго метода, а именно, нагревание калиевой соли266a в метаноле и триэтиламине (7:3) в присутствии СuI, также привелотолько к продуктам разложения. Однако мы обнаружили, что кипячение266a-г в ацетонитриле с 2-3 каплями триэтиламина и 1 кристаллом CuI втечение 45 минут дает основной продукт внутримолекулярной циклизации270a-г (схема 84).91Схема 84Выходы 270a-г были невысокими, так как образовывалось большоеколичество продуктов разложения.

При комнатной температуре этациклизация также не проходила.Строение 270a-г было также подтвержено данными спектрами ЯМР(1Н,С,13В),11ИК-спектроскопией,масс-спектрометриейразрешения, а также элементным анализом. Спектры ЯМРвысокого1Н 270a-г(рисунок 7, 8) достаточно сильно отличаются от исходных 266a-г; в нихотсутствет уширенный синглет NH-3 протона пиримидинового кольца,однако появляется синглет от H-5 протона фуропиримидинового бицикла вхарактерной для него области при 6,5 м.д..92Рисунок 7. Спектр ЯМР 1Н соединения 270в.Рисунок 8.

Спектр ЯМР 13С соединения 270в.93Чтобы увеличить выходы конъюгатов фурано[2,3-d]пиримидиновыхнуклеозидов с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом мы применили третийметод, в котором для катализа процесса присоединения алкина к основаниюи последующей циклизации, используют металлический палладий на угле(Pd/C), СuI и Et3N. Реакцию проводят в кипящем ацетонитриле101. Стольжесткие условия не позволяют выделить промежуточно образующийсяалкинилированный нуклеозид.

Поэтому этим способом можно получитьтолько фуранопиримидиновые нуклеозиды. Было обнаружено, что алкины259a-г реагируют с (3’,5’-ди-О-ацетил)-5-йод-2’-дезоксиуридином 271, даваяжелаемые конъюгаты 2(3H)-фурано[2,3-d]пиримидиновых нуклеозидов сбис(1,2-дикарболлид)кобальтом 272a-г. Однако в этом случае выходы этихсоединений не превышали 40% (схема 85).Схема 85Атом кислорода фуранового кольца ФПН можно замещать на другиегетероатомы. Так, описано получение пирролопиримидиновых нуклеозидовза счет замещения кислорода на NH-группу действием аммиака.102,103 Мыприменили защищенные соединения 272a-г для получения ранее неизвестных конъюгатов пирроло[2,3-d]пиримидиновых-2(3Н) нуклеозидов сбис(1,2-дикарболлид)кобальтом.Дляэтогосоответствующиефуранопиримидиновые нуклеозиды обрабатывали 25% водным аммиаком94при комнатной температуре.