Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами

ОглавлениеСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ __________________________________________21. ВВЕДЕНИЕ ____________________________________________________32. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ________________________________________82.1. Введение _____________________________________________________82.2. Бороновые кислоты и их аналоги _________________________________92.2.1. Модификации по пуриновому и пиримидиновому основанию ______92.2.2. Модификации по сахарному остатку __________________________122.2.3.

Комплексные донорно-акцепторные соединения ________________202.3. Нуклеозиды на основе карборанов _______________________________232.3.1. Орто-карбораны __________________________________________232.3.2. Пара-карбораны ___________________________________________442.3.3. Мета-карбораны __________________________________________522.4. Нуклеозиды на основе металлакарборанов ________________________562.5. Нуклеозиды на основе клозо-додекаборатного аниона _______________633.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ __________________________________663.1 Введение_____________________________________________________663.2. Синтез конъюгатов клозо-додекаборатного аниона и бис(1,2дикарболлид)кобальта с аденозином и 2’-дезоксиаденозином ____________673.3. Синтез конъюгатов клозо-додекаборатного аниона и бис(1,2дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2’-дезоксиуридином _________________774. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ _______________________________ 1035. ВЫВОДЫ ____________________________________________________ 1386. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ___________________ 1401Список сокращенийабс. – абсолютныйСU – 5-o-карборан-1-ил-урацилБНЗТDBDU – 5-(дигидроборил)-2’-дезокси-–бор-нейтронозахватнаятерапия (рака)уридинд – дублетDMTr-T – диметокситритилтимидинДМСО – диметилсульфоксидDPA – диизопропилэтиламинДМФА – диметилфорамидEt – этилДЦК –1,4-дициклогексилкарбодиимидFT – Фурье-преобразованиеконц.

– концентрированныйNMO – 4-метилморфолин-N-оксидЛДА – диизопропиламидлитияTBDMS – диметил-трет-бутилсилилм – мультиплетTBDPS – дифенил-трет-бутилсилилм- – мета-TIPDS – тетраизопропилдисилоксан-о- – орто-1,3-диильная защита (Маркевича)п- – пара-TMS – триметилсилилс – синглетHMDS- гексаметилдисилазануш. с – уширенный синглетHMPT – гексаметилфосфотриамидт – триплетHRESIMS – масс-спекрт высокогоТГФ – тетрагидрофуранразрешения ESIТСХ – тонкослойная хроматографияMMT – монометокситритилdAbn – борсодержащий 2’-дезокси-Me – метиладенозинMs – мезилAc – ацетилPBA – фенилбороновая кислотаAIBN – азобисизобутиронитрилPh – фенилBu – н-бутилPr – н-пропилt-Bu – трет-бутилi-Pr – изо-пропилн-BuLi – н-бутиллитийPy – пиридинBz – бензоилdRib – 2’-дезокси-D-рибозаСDU – 5-(1-o-карборан-1-ил)-2’-Ts – тозилдезоксиуридинCFAU – 2’-фторурацил21.

ВведениеАктуальность проблемы. Термин химиотерапия был предложен вначале 20 века П. Эрлихом и определялся как «использование лекарственныхсредств, поражающих паразита и не причиняющих вреда хозяину». Эрлихсчитал, что лекарство исполняет роль «магической пули», избирательнопоражающеймишень–уязвимоеместоболезнетворнойклетки.Предсказания настолько не соответствовали уровню науки того времени, чтонепривлекливниманияученых.Однаковнастоящеевремяраспространенность вирусных и онкологических заболеваний требует отученых создания все новых и новых эффективных препаратов для леченияэтих болезней.

Среди препаратов для антивирусной и противоопухолевойхимиотерапии важную роль играют производные и аналоги нуклеозидов. Вчастности, большой интерес представляют лекарственные препараты наоснове модифицированных нуклеозидов, поскольку этот класс соединений,обладаетширокимопухолевой,спектромпротивовируснойбиологическойактивности(гепатитгерпес,С,–грипппротивоидр.),иммуносупрессорной (рассеянный склероз, трансплантация костного мозга).К настоящему времени на основе модифицированных нуклеозидов созданонесколько десятков эффективных препаратов для лечения подобныхзаболеваний.Весьма перспективными в этом отношении являются борсодержащиенуклеозиды.Проявлениебиологическойактивностиоткрываетпутьиспользования их в качестве антивирусных препаратов. Борсодержащиенуклеозиды удовлетворяют данным требованиям и являются «популярными»объектамиисследований.Мишенямиихдействиямогутвыступатьферменты: ДНК- и РНК-полимеразы, синтазы, киназы и другие молекулы,участвующие в метаболизме нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновыхкислот.

Репродукция опухолевых клеток предотвращается в результатеповреждающего воздействия на структуры ДНК. Так, выявление соединений,3способных подавлять репликацию вирусов, не затрагивая процессовжизнедеятельности клеток организма-хозяина, является достаточно сложнойитрудоемкойзадачей.Поэтомупроблемасозданияэффективныхпротивовирусных средств является по-прежнему актуальной.Очевидно, что существует и другая острая необходимость впринципиальноновыхвеществах,которыебудутвыступатькакпротивоопухолевые препараты для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ)рака. Работы по созданию новых противоопухолевых средств направлены наполучение таких соединений, которые при максимальном ингибирующемвоздействии на опухолевые клетки минимально повреждали бы нормальныеклетки и ткани организма. Борсодержащие нуклеозиды потенциально могутбыть использованы и в качестве противоопухолевых препаратов для борнейтронозахватнойтерапии(БНЗТ)рака.Внастоящеевремярассматриваются принципиально новые подходы к разработке и синтезуподобных препаратов.

Исходя из биохимических и физиологическихпроцессов, разрабатываются борсодержащие соединения, основанные наиспользовании «элементов», которые принимают непосредственное участиев жизнедеятельности клетки. Цель состоит в том, чтобы создатьборсодержащие структуры, которые моделируют естественно встречающиесяхимические составляющие, необходимые для роста и пролифирации клеток.Учитывая тот факт, что пролиферация в пределах опухоли происходитасинхронно и только небольшой процент опухолевых клеток в одно и то жевремя находится в этой стадии, логическим обоснованием является созданиеборсодержащихагентовнаосновенуклеозидов,1,2которыебудуттрансформироваться в нуклеотиды с ДНК и РНК размножающихся клеток.3Такимобразом,очевиднакрайняянеобходимостьсозданиялекарственных препаратов на основе борсодержащих нуклеозидов дляширокого применения в практической медицине в качестве антивирусных ипротивоопухолевых препаратов.4ЦельЦельюработы.настоящейработыявляетсяразработкаэффективных методов синтеза новых конъюгатов полиэдрических гидридовбора с нуклеозидами для потенциального использования их в качествеантивирусных и противоопухолевых препаратов.Научнаяновизнаипрактическаязначимость.Разработаныэффективные подходы к синтезу новых конъюгатов клозо-додекаборатногоаниона и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с различными нуклеозидами.Представлен универсальный подход к синтезу конъюгатов клозододекаборатаибис(1,2-дикарболлид)кобальтадезоксиаденозином.Полученыновыесаденозиномпуриновыеи2’-нуклеозиды,модифицированные сильным нуклеофильным центром в боковой цепи(NMe2-группой) по восьмому положению.

Показано, что они раскрываютоксониевые циклы клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта собразованиемсоответствующихконъюгатовввидечетвертичныхаммониевых солей. В этих соединениях борный кластер присоединяется кнуклеозиду через диметиламиногруппу пуринового основания, то есть незатрагиваются группы, ответственные за образование водородных связей вспираляхДНКиPHК.Такимобразом,намипродемонстрированауниверсальность используемого подхода к синтезу ряда конъюгатовполиэдрических гидридов бора с 2’-дезоксиаденозином/аденозином, приэтом предложенный метод может быть использован для создания библиотекиподобных соединений, в которых гидроксильные группы углеводногоостатка остаются свободными.Предложено два подхода к синтезу производных полиэдрическихгидридовборас5-этинил-2’-дезоксиуридином.Синтезированмодифицированный 5-этинил-2’-дезоксиуридин с NMe2-группой в боковойцепи и изучено его взаимодействие с циклическими оксониевымипроизводнымииклозо-додекаборатабис(1,2-дикарболлид)кобальта.Реакцией нуклеофильного замещения получена серия новых цвиттерионныхконъюгатовнаосновеборных5кластеровс5-этинил-2’-дезоксиуридином.Впервыепроведенареакциякросс-сочетанияпоСоногашире терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальтас 5-йод-2’-дезоксиурином.

Это открывает простой двухстадийный путь ксинтезу новых анионных 5-этинил-2’-дезоксиуридинов на основе бис(1,2дикарболлид)кобальта.Изучена реакция внутримолекулярной циклизации борсодержащих 5этинил-2’-дезоксиуридиновиполученыизомерныеимфурано[2,3-d]пиримидиновые формы. Взаимодействие последних с аммиаком позволилозаместитьатомкислородавседьмомположениибициклическогопроизводного на NH-группу с образованием не известных ранее конъюгатов2(3Н)-пирроло[2,3-d]пиримидиновыхнуклеозидовсбис(1,2-дикарболлид)кобальтом.Результаты, полученные в ходе выполнения настоящей работы, могутнайтипрактическоеприменение.Синтезированныеборсодержащиенуклеозиды были протестированы на цитотоксичность и антивируснуюактивность.Показано,чтоконъюгатыклозо-додекаборатас2’-дезоксиаденозином/аденозином не цитотоксичны.

Следует отметить, чтоцвиттер-ионныепроизводные5-этинил-2’-дезоксиуридинасклозо-додекаборатом характеризуются более низкой токсичностью, чем ранееописанныеконъюгатытимидинасбис(1,2-дикарболлид)кобальтом,модифицированные по N3- и O4-положениям. На основании этого показанацелесообразность дальнейших биологических испытаниях на предметвключения в ДНК и селективного накопления в раковых опухоляхполученных конъюгатов в качестве потенциальных агентов для БНЗТ.Тесты на антивирусную активность показали, что полученныеанионные соединения клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с5-этинил-2’-дезоксиуридиномвирусы.Изнихнаиболееоказываютвоздействиеинтереснымиявляютсянадватестируемыеконъюгата(фуронопиримидин и этинилдезоксиуридин), у которых антивирусная6активность сочетается с достаточно низкой цитотоксичностью по отношениюк тестируемым клеточным линиям.Личное участие автора являлось основополагающим на всех этапахработыисостоялоэкспериментальныхвипостановкецелитеоретическихисследования,подходовприразработкевыполненииэкспериментов и обобщении полученных результатов.Апробация работы.

Результаты диссертационной работы былипредставлены на XIV Международной конференции по химии бораIMEBORON (Ниагара Фолс, Канада, 2011), XIV Международном конгрессепо нейтронозахватной терапии рака INCT-15 (Цукуба, Япония, 2012), XVМеждународной конференции по гетероциклам в биоорганической химии(Рига,Латвия,2013),XXЕвропейскойконференциипоэлементоорганической химии EuCheMS (Cант-Андрюс, Шотландия, 2013), Vмолодежной научно-технической конференции «Наукоемкие химическиетехнологии – 2013» (Москва, Россия, 2013).Публикации.