92900 (Острые лейкозы (этиопатогенез, клиническая, гематологическая картина))

АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой

госпитальной терапии

профессор Ю.С.Ландышев

«____» __________________2007 г.

Методические рекомендации

для студентов V курса

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

(этиопатогенез, клиническая,

гематологическая картина)

Исполнитель: ассистент, к.м.н.

Е.И.Смородина

г. Благовещенск

2007 год

Мотивация темы

Острый лейкоз довольно редкое заболевание – лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, однако неспецифичность клинической картины с возможным вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, тяжелое, прогрессирующее течение заболевания при отсутствии своевременной диагностики на ранних этапах неизбежно ведущее к смерти больного, диктует необходимость знания диагностики данной патологии врачами любой специальности.

Цель практического занятия

С учетом этиологии, патогенеза, клинических проявлений и морфологических изменений кроветворной системы научиться методам ранней диагностики острых лейкозов, постановке индивидуального клинического диагноза, проведению дифференциальной диагностики, прогнозированию клинического течения заболевания.

Студент должен знать

Функцию клеток крови.

Современную схему кроветворения.

Методику выполнения стернальной пункции, трепанобиопсии.

Нормальный клинический анализ крови.

Этиопатогенез острого лейкоза.

Современную классификацию острого лейкоза.

Критерии постановки диагноза острого лейкоза.

Особенность клинической картины различных форм острого лейкоза.

Студент должен уметь

Обследовать больного (сбор анамнеза, внешний осмотр, проведение перкуссии и аускультации внутренних органов).

Использовать данные физикального, инструментального, рентгенологического исследования, лабораторных данных для постановки диагноза.

Учитывая жалобы, анамнез, данные физикального осмотра выделять основные клинические синдромы острого лейкоза.

Используя показатели периферической крови, миелограммы, цитохимического исследования выставить форму острого лейкоза, стадию заболевания, оценить прогноз для конкретного пациента.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Острые лейкозы (ОЛ) – гетерогенная группа клональных опухолевых заболеваний кроветворной ткани, прежде всего характеризующаяся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. Эти злокачественные клетки постепенно замещают и ингибируют рост и созревание нормальных гемопоэтических предшественников и благодаря способности к миграции инфильтрируют различные органы и ткани. Остаточная способность к дифференцировке лежит в основе фенотипической классификации заболевания.

Впервые термин лейкемии был предложен Р.Вирховым в 1856 году для обозначения патологии характеризующейся гепатоспленомегалией и изменением цвета и консистенции крови. Термин острая лейкемия предложен В.Эбштейном в 1888 г. В 1900 г. впервые описан миелобласт, что послужило морфологической основой диагностики заболевания и последующей верификации основных его форм. С этого же времени началась морфологическая детализация различных форм острого лейкоза, которая продолжалась семь десятилетий. В 1976 году франко-американо-британская группа разработала ФАБ-классификацию ОЛ. В основе классификации лежали морфологические и цитохимические характеристики клеток костного мозга и периферической крови. В 1997 году рабочая группа экспертов ВОЗ разработала классификацию, которая выделила формы острых лейкозов, отличающиеся определенным прогнозом, но и она до сих пор не вмещает в себя все многообразие форм.

Если четверть века назад большинство больных ОЛ погибало в течение первых месяцев заболевания без достижения ремиссии, то в настоящее время от 10 до 80% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление.

ОЛ составляет 2-3% злокачественных опухолей человека. Заболеваемость ОЛ в среднем составляет 3-5 случаев на 100 тысяч населения. В 75% случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25%- у детей. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных ОЛ составляет 6:1. у взрослых старше 40 лет 80% составляют миелоидные, у детей 80-90% - лимфоидные формы ОЛ.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ОЛ является следствием повреждения – мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки.

Развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латентного периода, в течение которого в одной из таких нормальных клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген (или гены), ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных ростков. Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации, происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли (клоновая теория Бернета).

На настоящем этапе наших знаний патогенеза гемобластозов человека можно следующим образом сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии.

Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую – появление субклонов (злокаче­ственную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.

Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.

Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие либо бластного лейкоза, либо гематосаркомы.

Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.

Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.

Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.

Все внекостномозговые гемобластозы (нелейкемические) способны лейкемизироваться, т. е. метастазировать в костный мозг.

Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффективному лечению означает качественно новый этап ее развития. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.

Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам. В связи с этим в терапии всех лейкозов и вообще гемобластозов в определенном проценте случаев бывают неудачи уже на первых порах.

Хотя патогенез ОЛ во многом расшифрован, этиология заболевания окончательно не установлена. В качестве основных в настоящее время рассматривается несколько этиологических факторов.

Ионизирующая радиация. Роль малых доз в лейкогенезе не установлена. Однако показано увеличение риска развития ОЛ при взрыве атомной бомбы. В настоящее время установлено, что высокодозная лучевая терапия онкологических больных в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе ОЛ.

Химиотерапия. Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран (хлорбутин), метотрексат, циклофосфан. Таким образом, анализ радиационных причин возникновения лейкозов показал, что существует отчетливая зависимость частоты хронического миелолейкоза, острого миелобластного. Существуют отдельные описания острых лейкозов у лиц, длительно применяющих бутадион. Большое число наблюдений острого миелобластного лейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита, болезни Вегенера и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применялись цитостатические препараты.

Роль вирусов. В процессе экспериментального исследования на животных были выявлены вирусные онкогены – гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном. Доказанная возможность вмешательства в геном человека с помощью ретро- и аденовирусов, продемонстрированная с помощью методов генотерапии, также указывает на возможность непосредственного участия вирусов в онко- и лейкогенезе.

Роль наследственности. Имеется ряд сообщений о множественных случаях возникновения ОЛ в одной семье. Вероятность возникновения ОЛ у ближайших родственников выше, чем в общей популяции. Установлено, что нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повышенным риском развития ОЛ. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, целиакию, анемию Фанкони, синдром Вискота-Олдрича и другие.

Некоторые химические вещества. Бензол при длительном хроническом воздействии на организм может оказывать лейкемогенный эффект.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА

Учитывая неспецифичность клинических проявлений ОЛ, диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Первый этап – установление факта наличия ОЛ с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга. Второй этап – разделение ОЛ на две группы: острые нелимфобластные и острые лимфобластные лейкозы. С этой целью, кроме цитологического используются цитохимические и иммунологические исследования костного мозга.

Третий этап – подразделение ОЛ на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого, наряду с вышеперечисленными методами используют цитогенетические (хромосомные нарушения диагностируются у 80% больных), молекулярно-генетические (выявление некоторых типов транслокаций, идентификация ключевых генов, метод верификации полного выздоровлении и контроля за течением резидуальной болезни), иммуногистохимические и др.

Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях названных типов лейкозов. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза.

FAB (French-American-British) классификация остается основой для верификации острых нелимфобластных лейкозов. ФАБ классификацию острых лимфобластных лейкозов в клинической практике в настоящее время практически не используют в связи с отсутствием её прогностической значимости.

Как ОЛЛ, так и ОМЛ в свою очередь подразделяются на несколько вариантов согласно FAB- классификации. Так, существуют три варианта ОЛЛ – L1, L2, L3 и семь вариантов ОМЛ:

М0 – недифференцированный ОМЛ;

М1 – миелобластный лейкоз без созревания клеток;