165932 (Синтез пиррольных интермедиатов для высокосопряженных порфиринов)

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ТОНКОЙ

ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ им. М.В. Ломоносова

Кафедра химии и технологии тонких

органических соединений

МАГИСТЕРСКАЯ ДИССЕРТАЦИЯ

на тему: “СИНТЕЗ ПИРРОЛЬНЫХ ИНТЕРМЕДИАТОВ ДЛЯ ВЫСОКО СОПРЯЖЕННЫХ ПОРФИРИНОВ”

Зав.каф.ХТТОС,

акад. РИА, проф. Миронов А.Ф.

Руководитель

к.х.н., доцент Харитонова О.В.

Диссертант Ефимкин А.Г.

Москва 2002

Содержание.

1. Введение………………………………………………………………………..3-4

2. Литературный обзор………………………………………………………….5-30

2.1. Синтез замещенных пирролов……………………………………………..5-17

2.1.1. Образование связей C–N и С–С в результате реакции аминогруппы и метиленовой группы с карбонильной……………………………………………5-9

2.1.2. Конденсации, при которых в готовый углеродный скелет вводится

атом азота при помощи аммиака или аминов………………………………….9-11

2.1.3. Реакции присоединения аминов по кратным связям………………….11-14

2.1.4. Реакции образования циклов в результате внутримолекулярной конденсации……………………………………………………..……………..14-17

1. Методы синтеза порфиринов…………………………………………….18-30

   1. Метод Адлера-Лонго…………………………………………………...18-21

   2. “2+2” порфириновый синтез…………………………………………...22-28

2.2.2.1 Синтез порфиринов через b-билены…………………………………..26-27

2.2.2.2. Циклизация а,с-биладиенов…………………………………………...27-28

1. “3+1” порфириновый синтез…………………………………………...28-30

1. Обсуждение результатов………………………………………………….31-41

2. Охрана труда……………………………………………………………….42-53

3. Экспериментальная часть…………………………………………………54-67

4. Выводы…………………………………………………………………………68

5. Литература…………………………………………………………………69-76

1. Введение.

Исторически большинство исследований в области химии порфиринов были направлены на изучение, синтез и определение биохимических свойств природных тетрапиррольных пигментов (гемов, хлорофиллов, и т.д.), но в последние 20 лет наблюдается перенаправление усилий для синтеза нестандартных порфириновых систем и использования их в новых материалах. Например, порфиринсодержащие системы исследуются на возможность применения в качестве молекулярных механизмов, молекулярных проводников и молекулярных фотонных проводников. Порфирины и структурно родственные им фталоцианины всесторонне исследуются на возможность их применения в жидкокристаллических мониторах и светопоглощающих материалах.

Большинство исследований порфиринов ранее проводилось с использованием мезо-тетраарилпорфиринов, частично из-за того, что эти системы могут быть легко получены по известным литературным методам. Модифицированные системы, которые имеют хромофорные системы, поглощающие в красной и инфракрасной областях спектра, имеют огромное значение и это стимулирует дальнейшие исследования порфириновых аналогов, включающих фуран- и тиофенсодержащие макроциклы, структурные изомеры порфиринов, и так называемые расширенные порфирины. Порфирины, расширенные ароматическими фрагментами, могут выступать в качестве высоко модифицированных хромофоров, при этом сохраняя свойства, связанные с порфириновым ядром. [1]

Расширение ‑электронной порфиринового макроцикла при введение бензольного кольца приводит к значительному сдвигу в красную область спектра и уменьшает окислительный потенциал этих соединений. Высоко сопряженные порфирины, например бензопорфирины (1) и пиридинопорфирины (2), проявляют некоторые свойства, которые могут быть использованы в области медицины и новых материалов для электронной техники. [2,3].

Новым этапом в химии высоко сопряженных порфиринов явилась дальнейшая модификация хромофорной системы порфиринового ядра путем введения более сложных ароматических и гетероароматических систем. На этом этапе наряду с традиционным методом расширения порфиринового макроцикла – наращиванием ароматического ядра на основе функционально замещенного порфирина [2,3,4], был разработан новый более продуктивный метод, заключающийся в формировании сопряженной по -положениям пиррольного кольца системы пиррола и ароматического фрагмента, с последующим введением этой системы в порфириновую конденсацию [5,6,7]. На основе последнего подхода были синтезированы фенантропорфирины (3) и фенантролинопорфирины (4), а также тиадиазолопорфирины (5), которые нашли применение в качестве молекулярных зондов, фотосенсоров в фотодинамической терапии рака, геохимических стандартов при анализе осадочных металлопорфиринов [7].

Данная работа посвящена синтезу пиррольных интермедиатов для высоко сопряженных порфиринов, которые являются ключевым звеном в реализации последнего подхода.

1. Литературный обзор.

1. Синтез замещенных пирролов.

Для синтеза пиррольного цикла предложено большое количество методов. В этой работе будут рассмотрены лишь некоторые из них.

2.1.1. Образование связей C–N и С–С в результате реакции аминогруппы и метиленовой группы с карбонильной.

Синтез Кнорра наиболее общий и широко используемый метод получения пирролов [8]. Он заключается в конденсации -аминокетонов и -амино--кетоэфиров с кетонами или кетоэфирами в присутствии уксусной кислоты и реже щелочи. Реакции обычно протекают с хорошим выходом. -Аминокетоны получают восстановлением цинком в уксусной кислоте из предварительно полученных изонитрозо--кетоэфиров или изонитрозо-‑дикетонов[9,10].

Модификацией этого метода является конденсация предварительно приготовленной соли аминокетона с кетоэфиром в щелочной среде [11]. При этом получаются пирролы, содержащие в положениях 2 и 3 метильные группы, а в положениях 4 и 5 электроноакцепторные заместители. Кроме указанного восстановителя успешно был применен дитионит натрия [12].

В качестве изонитрозокетонов и изонитрозокетоэфиров могут быть использованы нитрозомалоновый или нитрозоциануксусный эфиры, которые после восстановления в условиях конденсации Кнорра реагируют с -дикетонами [13].

Синтез пирролов по Кнорру удобнее проводить без выделения промежуточного ‑аминокетона [14]. Исследование этой реакции показало, что основным ограничением при использовании этой реакции является склонность -аминокетонов к димеризации [15].

Механизм реакции Кнорра можно представить следующим образом:

По этому же механизму протекает синтез пирролов по Кнорру в модификации Трейбса, при этом сначала происходит восстановление гидразона -дикетона до гидразина, а затем образование енамина и альдольная конденсация протекающая с хорошими выходами 60 ‑ 70% [16].

Было показано, что при конденсации 3-(-диэтиламино)этил-пентан-2,4-диона (3) изонитрозоацетоуксусным эфиром (1)¹ наряду с 2,4‑диметил‑3‑(‑диэтиламино)этил-5‑карбоэтокси-пирролом (8) образуется 3‑ацетилпиррол (7) [17,18]. Если вместо ацетоуксусного эфира использовать малоновый эфир (2), то образу­ется 2,4-диметил-5-карбоэтоксипиррол (9).

Реакция может протекать либо по пути А с участием ацильной группы; либо по пути Б, когда ацетильная группа участвует в построении гетероцикла. В случае циклизации пентан­диона (3) с -диэтиламиноэтильной группой с изонитрозоацетоуксусным эфиром реакция осуществляется по механизму А. Конденсация пентандиона (3) с изинитрозодиэтилмалоновым эфиром происходит по пути Б.

Ещё одним классом соединений, широко используемых в синтезе пирролов, являются нитроалкены [19]. Так при конденсации -метил--нитростирена (10) с метилацетоацетатом (11) образуется промежуточное соединение (12). При конденсации этого же стирена с этилацетоацетатом (13) образуется другое промежуточное соединение (14), однако оба этих про­межуточных соединения дают пирролы одного строения.

В последние годы, в связи с необходимостью введения в порфириновый макроцикл сложных ароматических систем, таких как фенантрен или фенантролин , нафталин и аценафталин, бензол [7,20,21], а также ацетали нитроацетальдегида [22] был разработан синтез пирролов, конденсированных по ‑положениям с выше указанными ароматическими системами на основе метода Бартона‑Зарда, которые показали, что нитроалкены способны при конденсации с изоцианоацетатами в присутствии ненуклеофильного основания давать пиррол-2-карбоксилаты. Хотя сам нитробензол не реагирует таким образом, другие нитроарены с большим числом двойных связей конденсируются с изоцианоацетатами, давая соответствующие пирролы с хорошим выходом до 50%.

Также были предприняты попытки синтеза пирролов, конденсированных с гетероароматическими и гетероциклическими системами, однако нитротиофен, нитрофуран и нитропиридин дали в качестве продуктов смолу, хотя 4-нитро-2,1,3-бензотиадиазол при конденсации с изоцианоацетатом дает в качестве одного из продуктов соответствующий пиррол [21].

2.1.2. Конденсации, при которых в готовый углеродный скелет вводится атом азота при помощи аммиака или аминов.

Наиболее важной в этой группе реакций является взаимодействие 1,4-дикарбонильных соединений с аммиаком по Паалю-Кнорру [19,23]. Механизм реакции, очевидно, включает нуклеофильное присоединение аммиака к двум карбонильным атомам углерода и после­дующее отщепление двух молекул воды [24].

Отмечено также, что реакция может протекать с ацетатом аммония c хорошим выходом (~ 70%), причем, чем более электроноакцепторные заместители в 1,4-дикетоне, тем в более жестких условиях протекает реакция [25].

К этой же группе реакций можно отнести получение пирролов по Ганчу из ‑галогенкетонов, -кетоэфиров и аммиака [26].

Согласно предложенному механизму, сначала происходит образование С-С связи и возникает -дикетон, который далее реагирует с амином. К реакциям этой группы относится также взаимодействие аммиака и аминов с полиокси- и полигалоидными соединениями [27].

1H-пирролы также образуются в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки 3Н-пирролов, которые образуются по реакции Пааля-Кнорра [28].

Однако представленный выше метод не отличается хорошей селективностью, в результате реакции образуются изомеры, которые дают множество побочных продуктов при дальнейшей обработке. Низкий выход целевого продукта (~ 20%), а также общее время протекания всех стадий (от 90 до 160 часов) делают этот метод малоприемлемым для широкого применения.

Метод получения 2,5-диметилпиррола (17) из 2,5-гександиона (15) и гексаметилдисилазана (ГМДС) в присутствии трифторметансульфокислоты является отличным по выходу-100%, но дорогим из-за использования трифторметансульфокислоты. Реакция протекает через промежуточное соединение (16). Попытки получить 2,5-диметилпиррол (17) из 2,5‑диметилфурана (18) через это соединение закончились неудачно [29].

2.1.3. Реакции присоединения аминов по кратным связям.

При реакции эфиров ацетиленкарбоновой кислоты с различными нуклеофилами образуются производные пиррола [30]. Первая стадия заключается в присоединении по Михаэлю, образующееся при этом соединение циклизуется затем по ниже приведенному механизму.

К этой же группе реакций можно отнести образование производных пиррола из N‑замещенных эфиров -аминокротоновой кислоты (19) и 1-нитропропена (20), которые в реакции типа Михаэля дают аддукт, превращающийся в пирролин, окисляющийся затем в пиррол (21) [31,32].

Производные пиррола из эфиров N-тозилглицина и ,-ненасыщенных кетонов являются промежуточными в синтезе порфиринов [33].

Присоединение по Михаэлю эфира N-тозилглицина (23) к кетону (22) в присутствии третбутилата калия с последующей внутримолекулярной альдольной конденсацией приводит к образованию гидроксипирролидина (24), при дегидрогалогенировании которого образуется Δ3-пирролин (25); отщепление от него п-толуолсульфиновой кислоты под действием этилата натрия приводит к пирролу (26) с удовлетворительным выходом ~ 30-40% [16].