90409 (Клиническая фармакология современных антацидов)

Клиническая фармакология современных антацидов

E.А. Ушкалова

Кислотозависимые заболевания занимают ведущее место в структуре заболеваемости. В частности, язвенной болезнью (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в странах Западной Европы страдают в среднем 8,2 % населения, в США - от 7 до 10 %, в Японии - 11 %, в Индии - 25 % [1]. В России, согласно данным официальной статистики, доля больных с впервые выявленной ЯБ ДПК за последние годы возросла с 18 до 26 %, а под диспансерным наблюдением с этим диагнозом находится около 3 млн человек [1]. Симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) встречаются у половины взрослого населения земного шара, а эндоскопические признаки - у 2-10% обследованных лиц [2].

Наряду с "классическими" кислотозависимыми заболеваниями, обусловленными избыточной продукцией соляной кислоты в желудке, широко распространены опосредованные и симптоматические расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; табл. 1). Жалобы на диспептические (диспепсические) явления предъявляют 30 - 40 % населения индустриально развитых стран [3]. Например, в США изжога ежедневно возникает у 25 млн взрослых лиц, а дважды в неделю ее испытывают более 50 млн человек [4]. Диспепсические явления являются причиной 5 % обращений к врачам общей медицинской практики и 40 - 50 % обращений к гастроэнтерологам [3].

Таблица 1. Кислотозввисимые заболевания [5]

Первыми фармакологическими средствами, которые начали применять для лечения кислотозависимых заболеваний еще несколько столетий назад, были антациды. Они оставались основными препаратами для лечения этих заболеваний практически до середины ХХ века, но затем были в значительной мере "потеснены" препаратами новых фармакологических групп, прежде всего блокаторами H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы. Однако и сегодня антациды продолжают оставаться широкоприменяемыми лекарственными средствами. Об этом свидетельствует и количество препаратов этой группы, находящихся на фармацевтическом рынке (в России зарегистрировано более 30 торговых наименований), и объемы их продаж. Например, в 2003 г. объем аптечных продаж антацидов в России составил в оптовых ценах 25,2 млн долл. США и увеличился по сравнению с 2002 г. на 14 % [6]. В США только для профилактики желудочно-кишечных побочных эффектов лекарственных средств для лечения артритов антациды применяют примерно 6 млн человек [7].

Преимуществами антацидов перед препаратами других фармакологических групп, используемыми для лечения кислотозависимых заболеваний, является быстрое купирование боли и диспепсии. Современные антациды обладают и рядом других благоприятных свойств, например адсорбирующими и цитопротективными, способностью корригировать моторику кишечника, улучшать качество рубцевания язвы и др.

В настоящее время антациды применяют преимущественно в следующих ситуациях:

для снятия симптомов гастродуоденальных язв, рефлюкс-эзофагита при самолечении;

как средство проведения дифференциального диагноза ех juvantibus между кардиальными и некардиальными загрудинными болями;

как средство дифференциального диагноза ех juvantibus эпигастральных язвенных и билиарных болей;

для купирования симптомов ЯБ, ГЭРБ, хронического панкреатита в первые дни обострений до назначения стандартизированного лечения;

как лечебное средство, принимаемое пациентами по требованию (on demand) при изжоге, язвенных голодных болях, язвенной диспепсии и т. д. [8].

В последние годы антациды снова стали привлекать внимание гастроэнтерологов. В частности, в работах Минушкина О.Н. и соавт. [9, 10] показано, что они весьма эффективны в качестве средств для лечения язвенной болезни и в зависимости от тяжести поражений могут быть использованы у разных больных как в виде монотерапии, так и в составе комплексной терапии. Особое место исследователи отводят антацидам в педиатрической практике, рассматривая их в качестве средств базисной терапии и профилактики кислотозависимой патологии ЖКТ у детей. При этом следует подчеркнуть, что выводы Минушкина О.Н. и соавт. основываются на анализе применения современных алюминий/магний содержащих антацидов, прежде всего Маалокса.

Фармакологические свойства ряда современных антацидов позволяют считать их препаратами выбора для лечения и профилактики рефлюкс-гастрита и с успехом применять при ГЭРБ и кислотозависимых заболеваниях, протекающих с нарушением моторики кишечника. Однако, чтобы достичь благоприятных исходов лечения, необходимо правильно выбрать антацидный препарат с учетом его фармакологических свойств и особенностей конкретного пациента. Ведущее место в лечении кислотозависимых заболеваний у взрослых и детей принадлежит одному из наиболее широкоприменяемых в мире комбинированных антацидов - Маалоксу.

Механизм действия и основные фармакологические свойства антацидов

Механизм действия антацидов заключается в непосредственном взаимодействии с соляной кислотой в желудке, приводящем к ее инактивации. Их основными фармакологическими свойствами являются снижение протеолитических свойств желудочного сока, уменьшение раздражающего действия соляной кислоты на слизистую оболочку желудка, повышение внутрижелудочного рН до 4,0-5,0. Повышение рН в желудке сопровождается снижением активности ряда протеолитических ферментов и ослаблением действия агрессивных факторов. Оно способствует также повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что имеет значение при гастроэзофагеальном рефлюксе [11, 12].

Сила действия антацидных препаратов определяется их кислотонейтрализующей активностью (КНА), которая выражается в миллиэквивалентах (количество 1N соляной кислоты, титруемое до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время). КНА различных антацидов варьируется в широких пределах. Она считается низкой, если составляет менее 200 мэкв/сут; средней - в диапазоне 200-400 мэкв/суг и высокой - более 400 мэкв/сут. Увеличение показателей КНА более 600 мэкв/сут не приводит к усилению антацидного эффекта [12].

Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью растворения препаратов. Быстрое развитие буферного эффекта характерно прежде всего для натрия гидрокарбоната, кальция карбоната, а также гидроксида магния, достаточно легко растворяющегося в желудке. Скорость и продолжительность действия монокомпонентных антацидов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Скорость наступления и продолжительность действия монокомпонентных антацидов [13]

Скорость наступления эффекта зависит и от лекарственной формы: суспензии обычно растворяются быстрее, чем твердые лекарственные формы, а на длительность действия антацидов существенно влияет скорость их эвакуации из желудка, которая определяется в свою очередь наличием или отсутствием пищи в желудке. Антацидный препарат, принятый через час после еды, дольше задерживается в желудке и оказывает наиболее продолжительный эффект.

Классификация антацидов и общая характеристика монокомпонентных препаратов

В основу классификации антацидов положена их способность к всасыванию. Всасывающиеся антациды могут оказывать системные эффекты, невсасывающиеся - действуют преимущественно в ЖКТ. Следует отметить, что такое подразделение антацидов относительно условно и основано на степени всасывания, поэтому некоторые препараты (например, кальция карбонат и магния оксид) разные авторы включают в разные группы.

Хорошо всасывающимся в ЖКТ антацидом безусловно является натрия гидрокарбонат (натрия бикарбонат, питьевая сода). Обычно к группе всасывающихся антацидов относят и кальция карбонат осажденный, который абсорбируется примерно на 10 %, в связи с чем при его применении существует достаточно большой риск развития системных эффектов.

Наиболее привлекательным свойством натрия гидрокарбоната является быстрое наступление эффекта, но продолжительность действия препарата очень короткая. В течение 15-20 минут он приводит к увеличению внутрижелудочного рН до 7 и выше, что вызывает развитие синдрома отдачи с вторичным повышением секреции соляной кислоты. Усилению секреции кислоты способствует и выделение в процессе реакции нейтрализации углекислого газа, растягивающего стенки желудка и вызывающего болевой синдром. У больных с глубоким язвенным дефектом растяжение стенок желудка чревато перфорацией. Углекислый газ вызывает также отрыжку и метеоризм - побочные эффекты, особенно нежелательные для больных ГЭРБ.

Системное действие натрия гидрокарбоната может проявляться развитием алкалоза, клиническими признаками которого являются слабость, головная боль, ухудшение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, спазмы мышц и судороги. Риск алкалоза особенно высок у пациентов с нарушением функции почек. На фоне алкалоза может развиваться гипокалиемия. Кроме того, гидрокарбонат натрия приводит к ощелачиванию мочи и способствует образованию фосфатных камней. Он также отрицательно влияет на водноэлектролитный обмен: 2 г гидрокарбоната задерживают в организме столько же жидкости, сколько и 1,5 г хлорида натрия, в связи с чем у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией при его применении возможно повышение артериального давления, усиление отеков и нарастание признаков сердечной недостаточности [14].

Кальция гидрокарбонат взаимодействует с соляной кислотой медленнее, чем натрия гидрокарбонат. В результате взаимодействия выделяется также углекислый газ. Кроме того, ионы кальция оказывают прямое стимулирующее действие на секрецию гастрина клетками слизистой оболочки желудка и в результате стимулируют вторичную секрецию соляной кислоты еще в большей степени, чем натрия гидрокарбонат. При длительном приеме всасыванию подвергается примерно 10 % принятого кальция гидрокарбоната, что может привести к развитию гиперкальциемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек. При длительном применении кальция гидрокарбоната возможно развитие запоров и образование камней в почках. Гиперкальциемия также угнетает продукцию паратгормона, вызывая задержку выведения фосфора и накопление фосфата кальция, что ведет в свою очередь к кальцификации тканей и развитию нефрокальциноза. При применении кальция гидрокарбоната может развиваться алкалоз. Сочетанный прием кальцийсодержащих антацидов с молоком способствует развитию "молочно-щелочного" синдрома, признаками которого являются гиперкальциемия, транзиторная азотемия, тошнота, рвота, полиурия и психические нарушения [15].

Наряду с монокомпонентными препаратами к всасывающимся антацидам относят:

смесь Бурже (сернокислый натрий, фосфорнокислый натрий, натрия бикарбонат);

смесь Ренин (кальция карбонат + магния карбонат);

смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).

Из-за большого количества побочных эффектов всасывающиеся антациды практически утратили свое клиническое значение и применяются населением в основном для самолечения.

Группа невсасывающихся антацидов включает прежде всего препараты алюминия и магния. Основной механизм действия невсасывающихся антацидов связан с адсорбцией соляной кислоты, поэтому их эффект развивается медленнее, чем у всасывающихся препаратов, но продолжается дольше - 2,5-3 часа. Они превосходят всасывающиеся антацидные средства и по буферной (нейтрализующей) емкости. Невсасывающиеся антациды обладают дополнительными благоприятными свойствами:

они могут адсорбировать пепсин, способствуя уменьшению протеолитической активности желудочного сока;