Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

РЕФЕРАТ

на тему:

«Влияние гормонов коры надпочечников и их аналогов на почки»

Пенза

2010

План

Введение

1. Минералкортикоиды

2. Глюкокортикоиды

3. Механизм действия глюкокортикоидов на мочеотделение

Литература

Введение

Из гормонов коры надпочечников решающую роль в функции почек играют минералокортикоиды. Однако мы хотели бы остановиться более подробно на другой группе кортикостероидов — глюкокортикоидах, в отношении которых в литературе встречается больше неясностей и противоречий. Кроме того, влияние синтетических препаратов этой группы подверглось изучению в нашей лаборатории, что дает возможность поделиться собственными данными.

Конечно, следует отдавать себе отчет в том, что очень трудно, особенно при физиологическом исследовании, разделить влияние на почки и водно-солевой обмен двух основных групп кортикостероидов. Эти влияния часто перекрываются, иногда оказываются сходными в одних и различными в других отношениях. При таком распространенном физиологическом методе, как адреналэктомия, вообще невозможно разграничить значение отдельных гормонов и приходится говорить о кортикостероидах вообще. При фармакологическом исследовании многие эффекты меняются в зависимости от дозировки препаратов, фона, на котором они вводятся, возникновения обратных связей (например, изменение секреции АКТГ или ренина) и других факторов.

1. Минералокортикоиды

По поводу влияния на функцию почек минералокортикоидов мы ограничимся сравнительно короткой сводкой данных литературы. Вопросы регуляции их секреции и влияние на почечные процессы довольно хорошо изучены и представлены в ряде доступных обзоров (Бондаренко Б. Б., 1972, и др.).

Много исследований было проведено в отношении рефлексогенных зон (например, в сосудах), раздражение которых изменяет секрецию альдостерона. Рассматривались пути, по которым реализуются эти влияния, в частности гуморальные факторы, стимулирующие секрецию альдостерона. К началу 60-х годов сложились две теории на этот счет. Согласно первой, выдвинутой Farrel, в области промежуточного мозга (возможно, в эпифизе) вырабатывается адреногломерулотропин — физиологический стимулятор секреции альдостерона. Другая теория, которая в настоящее время считается более обоснованной, была развита Davis и признает главным регулятором секреции альдостерона ренин-ангиотензиновую систему.

Что же касается основного вопроса, который всех интересует— действия альдостерона на канальцевый эпителий, то по современным представлениям оно совершается в несколько этапов. Сначала альдостерон соединяется с цитоплазматическим белком, служащим рецептом гормона. Образовавшийся активный комплекс проникает в ядро клетки, где, связываясь с хроматином, снимает влияние репрессора и стимулирует синтез РНК, ответственных за образование особого белка, способствующего переносу натрия через апикальную мембрану. Этим объясняется латентный период (1—1¹/2 часа), необходимый для развития действия альдостерона. Актиномицин В предотвращает влияние альдостерона на транспорт натрия. Усиленное под влиянием альдостерона включение меченого оротата в молекуле РНК также ингибируется актиномицином. Однако калийуретическое действие альдостерона, а также его способность усиливать секрецию водородных ионов являются самостоятельными. Эти эффекты не устраняются актиномицином и, следовательно, не связаны с биосинтезом белка. С помощью электрофизиологических методов выявлено, что секреция калия в дистальном отделе канальца и собирательных трубках адреналэктомированных крыс снижена, а под влиянием альдостерона усиливается за счет повышения проницаемости апикальной мембраны для калия.

Повышенное поступление натрия через апикальную мембрану в цитоплазму стимулирует АТФазу базальной мембраны, усиливая активный транспорт натрия из клетки в кровь (Туракулов Я. X. и др., 1968). Это в свою очередь отражается, вероятно, на клеточном метаболизме. Вместе с тем имеются указания и о прямом усиливающем влиянии альдостерона на энергетический обмен, что согласуется с его действием на синтез белка в митохондриях (Бабаева А. X., Пучкова Л. В., 1971). В опытах на мочевом пузыре жабы альдостерон повышал активность митохондриальных ферментов, что усиливало работу натриевого насоса на базальной мембране. По мнению Janacek е1 а1. (1971), альдостерон действует как на апикальную, так и на базальную мембрану. Он может повышать активность Nа, К-АТФазы за счет усиления ее синтеза. Ингибиторы биосинтеза белка предупреждали этот эффект.

Спорным остается вопрос о локализации действия альдостерона в нефроне. Вместе с общепринятым и многократно подтвержденным мнением о действии альдостерона в дистальном отделе нефрона и его участии в осмотическом концентрировании мочи в последнее время появились указания о возможном действии минералокортикоидов на проксимальные отделы канальцев (Бондаренко Б. Б., 1972). По данным В. Ф. Васильевой (1966), альдостерон повышает реабсорбцию натрия у морских костистых рыб, почка которых имеет только проксимальный отдел. Однако у млекопитающих влияние минералокортикоидов на проксимальную реабсорбцию натрия, по-видимому, не имеет существенного значения. Проверка этого вопроса на собаках методом микропункции не подтвердила действие минералокортикоидов на проксимальный отдел. Наконец, исследования на людях также не дали однозначных результатов. С одной стороны, имеются указания о возможном действии альдостерона на проксимальный отдел, с другой — показано, что антидиуретичёский эффект дезоксикортикостерона реализуется в дистальном отделе, как и блокада эндогенного альдостерона с помощью альдактона (Бердиченко В. А., Хорунжая Л. В., 1974). Изучение клиренса свободной воды и фракционного диуреза на высоте диуреза после водной нагрузки не выявило при этом "заметных изменений в проксимальной реабсорбции натрия.

2. Глюкокортикоиды

Рассмотрим более подробно влияние на функцию почек второй группы гормонов коры надпочечника — глюкокортикоидов.

Давно известным и прочно установленным фактом является угнетение или полное отсутствие диуреза после водной нагрузки у адреналэктомированных животных, а также при аддисоновой болезни у людей. Это не связано с повышенной экскрецией натрия, так как наблюдается у крыс в условиях солевого равновесия. Вместе с тем потеря натрия и снижение объема внеклеточной жидкости могут способствовать угнетению диуреза после водной нагрузки. Повторное введение минералокортикоидов адреналэктомированным собакам усиливает диурез после водной нагрузки, что связано с коррекцией гипонатриемии и потерь соли. Повышение диуреза после водной нагрузки эти авторы получили, не проводя заместительной терапии, путем введения солевого раствора и нормализации сниженного объема внеклеточной жидкости. Другие исследователи подтвердили возможность коррекции диуреза после водной нагрузки введением изотонического раствора хлорида натрия животным и людям с недостаточностью надпочечников. При недостаточности надпочечников диурез угнетается после парэнтерального введения воды. Кортизон восстанавливает диурез после водной нагрузки у адреналэктомированных животных и у больных с недостаточностью надпочечников. Зависимость диуреза от функции коры надпочечников легла в основу диагностических проб с водной нагрузкой при подозрении на недостаточность надпочечников.

Если перейти к действию глюкокортикоидов на функцию почек в обычных условиях, то данные литературы по этому вопросу окажутся неоднозначными. При длительном лечении кортизоном одним из побочных явлений, как известно, бывают отеки, связанные с задержкой натрия и воды. Снижение натрийуреза наблюдается и при введении кортизона здоровым людям. Вместе с тем имеются многочисленные наблюдения о способности кортизона усиливать диурез и экскрецию натрия у здоровых людей и больных (Вовси М. С., Ратнер М. Я., 1962; Межебовский Р. Г., Гусева О. А., 1962). Такой же эффект можно наблюдать и в эксперименте на животных. По данным Т. С. Сулаквелидзе (1964, 1966), кортизон стимулирует диурез и выделение натрия у собак при экспериментальной патологии печени, сопровождаемой задержкой воды и солей. Большинство исследователей отмечают также калийуретическое действие кортизона у людей и у животных. Таким образом, кортизон наряду с диуретическим и салурическим действием может в случае введения больших доз или длительного лечения снижать экскрецию воды и натрия. Более определенное мнение складывается в отношении преднизона и других глкжокортикоидных препаратов. Они, как правило, усиливают диурез и выделение натрия (в меньшей степени и непостоянно — калия) у больных (Шевлягина М. И., 1960; Порфирьев Г. И., 1962; Мерзон А. К. и др., 1963) и в эксперименте.

По поводу влияния глюкокортикоидов на процессы фильтрации и реабсорбции у людей и животных с нормальной функцией надпочечников данные литературы разноречивы. Одни авторы связывают их диуретический эффект главным образом с усилением фильтрации и почечного кровотока, другие считают, что глюкокортикоиды не оказывают существенного влияния на фильтрацию, но вызывают выраженное снижение канальцевой реабсорбции воды и натрия (Вовси М. С., Ратнер М. Я., 1962). Наконец, ряд исследователей отмечают, что под влиянием глюкокортикоидов изменяются оба процесса: нарастает фильтрация и снижается реабсорбция (Мерзон А. К. и др., 1963; Палеева Ф. М., 1964).

Учитывая приведенные данные, наш сотрудник Ю. И. Иванов (1965, 1966) исследовал влияние кортизона и преднизона на диурез, экскрецию натрия и калия, а также фильтрацию и реабсорбцию у собак и крыс при однократном и длительном введении препаратов.

В опытах на крысах кортизон в дозе 30 и 50 мг/кг и преднизон в дозе 20 мг/кг подкожно усиливали суточный диурез и выделение электролитов. Потребление воды не изменялось, а при введении большей дозы кортизона даже снижалось. Экскреция креатинина увеличивалась недостоверно, что говорит против ведущей роли фильтрации в повышении диуреза. Действие кортизона отличалось тем, что усиление калийуреза было выражено в несколько большей степени. Аналогичный эффект наблюдался в опытах на собаках при внутривенном введении кортизона (5 мг/кг) и преднизона (2 мг/кг). Однако кортизон вызывал двухфазное действие. В первые 30—60 минут после введения мочеотделение было значительно снижено за счет уменьшения скорости клубочковой фильтрации и небольшого усиления фракционной реабсорбции, В этом периоде уменьшалось также выделение электролитов. Во второй фазе наступает постепенное усиление диуреза за счет главным образом уменьшения канальцевой реабсорбции. В это время повышается выделение натрия, но в значительно большей степени усиливалось выделение калия, в результате чего коэффициент Nа/К мочи снижается. Преднизон вызывает в ближайшие часы устойчивый полиурический и выраженный натрийуретический эффект за счет главным образом ослабления реабсорбции, хотя иногда повышается и фильтрация. Коэффициент Nа/К резко возрастает. Концентрация натрия и калия в плазме при действии обоих препаратов не изменяется.

Таким образом, кортизон и преднизон несомненно обладают диуретическим и салурическим действием, но в эффекте кортизона проявляются некоторые минералокортикоидные черты. Преднизон обладает более выраженным усиливающим влиянием на диурез и особенно натрийурез.

Как уже отмечалось, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии диуреза после водной нагрузки. Однако приведенные экспериментальные данные касались главным образом адреналэктомированных животных. В опытах на интактных крысах и собаках оба препарата вызывали четкое усиление диуреза после водной нагрузки. При этом, учитывая первую (олигурическую) фазу действия кортизона, последний вводили за 2—3 часа, а преднизон за 1 час до водной нагрузки. Кроме того, усиливалась экскреция электролитов, причем сохранялась отмеченная уже особенность: кортизон в большей степени повышал калийурез, а преднизон — выделение натрия.

Длительное введение крысам кортизона (8 дней по 2 мг/кг) и преднизона (8 дней по 1 мг/кг) приводило к нарастанию диуреза, а в первые дни и натрийуреза. Менее существенно изменялся калийурез. Фильтрация, судя по экскреции креатинина, не изменялась или имела тенденцию к снижению. В связи с этим диуретический эффект зависел, по-видимому, от ослабления канальцевой реабсорбции.

3. Механизм действия глюкокортикоидов на мочеотделение

Противоположное влияние глюкокортикоидов и АДГ на водный диурез и канальцевую реабсорбцию воды, а также резкое угнетение водного диуреза при надпочечниковой недостаточности привело к теории о физиологическом антагонизме между корой надпочечника и нейрогипофизом. Было высказано предположение, что при недостаточности коры надпочечников усиливается секреция или повышается активность АДГ. Это, возможно, связано со снижением инактивации вазопрессина в печени. Некоторые авторы наблюдали снижение антидиуретической активности (АДА) плазмы при введении глюкокортикоидов в эксперименте и клинике. Однако много фактов противоречило этому. Так, например, адреналэктомия повышала АДА крови и на фоне гипофизэктомии. В то же время кортизон, повышая диурез у крыс, не влиял на антидиуретическое действие питуитрина или никотина, усиливающего секрецию АДГ. Анализируя литературу, появившуюся по этому вопросу, Peters (1960) отмечает, что теория антагонизма между корой надпочечников и нейрогипофизом мало обоснована. Того же мнения придерживаются и другие авторы, не подтвердившие способность глюкокортикоидов понижать активность АДГ и не наблюдавшие антагонизма между глюкокортикоидами и АДГ в опытах на животных. Так, совместное введение глюкокортикоидов и минералокортикоидов восстанавливает диурез после водной нагрузки у адреналэктомированных крыс с несахарным диабетом, т. е. без участия АДГ.

Взаимоотношения между глюкокортикоидами и АДГ были изучены впоследствии в связи с ролью печени в водном обмене (Сулаквелидзе Т. С., 1963; 1965, 1966а; Пронина Н. Н., 1965). При экспериментальной патологии печени у собак повышалась реабсорбция и снижалась экскреция воды и натрия, что сопровождалось повышением содержания АДГ в крови. На этом фоне кортизон оказывал диуретическое действие и снижал АДА крови. Авторы считают, что глюкокортикоиды улучшают детоксицирующую функцию печени, что приводит к быстрой инактивации АДГ.