21

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЗАХАРАШ Андрій Дмитрович

УДК 616.36-002 + 616.36-004 +616-071 +616-08

КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ТА ФУНКЦІОНАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА СТАНУ ГЕПАТОБІЛІАРНОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З СИНДРОМОМ ХОЛЕСТАЗУ ТА ЙОГО ЕТІОПАТОГЕНЕТИЧНА КОРЕКЦІЯ

14.01.36 - гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Івано-Франківськ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України

НЕЙКО Євген Михайлович,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України,

кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ВІРСТЮК Наталія Григорівна,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України,

кафедра внутрішньої медицини стоматологічного факультету,

професор кафедри

доктор медичних наук, професор

ФАДЄЄНКО Галина Дмитрівна,

Інститут терапії АМН України ім.акад Л.Т.Малої (м.Харків),

заступник директора з наукової роботи, Харківський державний

медичний університет МОЗ України, кафедра госпітальної терапії і

клінічної фармакології, професор кафедри

доктор медичних наук, професор

СТАРОДУБ Євген Михайлович,

Тернопільський державний медичний університет імені

І.Я.Горбачевського МОЗ України, кафедра терапії і сімейної

медицини факультету післядипломної освіти, професор кафедри

Захист відбудеться 28 березня 2008 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківському державному медичному університеті за адресою: 76018, м.Івано-Франківськ, вул. Галицька,2.

Із дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету за адресою: 76018, м.Івано-Франківськ, вул.Галицька,7

Автореферат розісланий " 26 " лютого 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор О.І.Дєльцова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Патологія печінки є однією з найпоширеніших серед захворювань органів шлунково-кишкового тракту в усіх країнах світу. Хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, зокрема хронічний гепатит (ХГ) і цироз печінки (ЦП), залишаються в центрі уваги гепатологів через високі рівні захворюваності і смертності. На Україні за період із 1995 по 2000 рр. захворюваність на цироз печінки (ЦП) зросла на 75,6%. Поширеність зросла ще в більшому ступені – на 59,6%. За даними Ю.О.Філіппова і співавт. (2007), поширеність та захворюваність на ЦП зросли в 1997-2005 рр. відповідно на 35,3% та 93,3% і в 2005. Смертність від ЦП досягла в 2005 р. 30,1 на 100 тис. дорослого населення. ЦП залишаються у 85-90% випадках причиною смерті при хронічних захворюваннях печінки, що обумовлює актуальність питань етіології, патогенезу, діагностики і лікування ХГ і ЦП (Харченко Н.В., 2001). На особливу увагу заслуговує визначення ролі клінічного синдрому холестазу при хронічних захворюваннях печінки, що було предметом обговорення на симпозиумі “Холестаз від молекулярної біології до клінічних синдромів” 14-го Об’єднаного Європейського гастроентерологічного тижня, яке відбулося 21-25 жовтня 2006 р. (Харченко Н.В., Черненко В.В,2006). Холестаз ускладнює перебіг ХГ і ЦП і потребує більшої уваги до підбору методів корекції порушень утворення жовчі та її виведення з урахуванням лікування основного захворювання і для розрішення внутрішньопечінкового холестазу (Нейко Є.М., Скробач Н.В., 1999; Вірстюк Н.Г., 2001; Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А., 2006).

Основними завданнями гепатології нині є оптимізація лікування хворих із захворюваннями печінки, серед яких проведення повних діагностичних досліджень, корекція імунного і психічного статуcу, розробка і впровадження нових ефективних лікарських засобів, підвищення ефективності існуючих схем терапії. Одна з невирішених проблем сучасної гепатології – фармакотерапія хронічної патології печінки невірусного генезу (Губергриц Н.Б., 2002; Стародуб Є. М. і співавт., 2003; Бабак О.Я., 2005). Хворі з синдромом холестазу вимагають особливостей підходу до лікування з урахуванням основних патогенетичних моментів його виникнення і перебігу. Виходячи з даних літератури про важливу роль у виникненні холестазу таких факторів як дисбаланс пошкоджувальних і відновлювальних факторів, ролі окисного стресу з порушенням системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантної системи (АОС), ролі апоптозу, імунологічного статусу хворих, стану фіброзувальних компонентів, токсичних впливів холестазу по замкненому колу з поглибленням тих чи інших факторів, існує проблема лікування дифузних хронічних захворювань печінки на тлі холестазу.

Зв’язок роботи з науковими планами, програмами і темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами наукової тематики академічної групи академіка АМН України Є.М. Нейка згідно науково-дослідної програми Івано-Франківського державного медичного університету за напрямком “Здоров’я нації”. Дисертаційне дослідження затверджене Проблемною комісією “Терапія” (протокол №181 від 07.03.2003 р.) і на засіданні Вченої ради Івано-Франківської державної медичної академії (протокол №4 від 22.04.2003 р.), є фрагментом комплексної роботи кафедри факультетської терапії Івано-Франківського державного медичного університету “Клініка, функціональна характеристика та етіопатогенетичне лікування хронічних гепатитів і цирозу печінки” (№ держреєстрації 0104U000775). Автор є відповідальним виконавцем цієї роботи.

Мета дослідження. Встановлення патогенетичних особливостей перебігу хронічного гепатиту і цирозу печінки з синдромом холестазу і розробка сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень.

Задачі дослідження:

1.Вивчити особливості клінічного перебігу у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу (ХГХ і ЦПХ), порівняно з ХГ і ЦП.

2.Встановити роль інтенсивності процесів ПОЛ та АОС у хворих на ХГХ і ЦПХ.

3.Дослідити зміни імунного статусу у хворих на ХГХ і ЦПХ.

4.Вивчити гістологічні та морфометричні зміни гепатоцитів у хворих на ХГХ і ЦПХ.

5.Патогенетично обгрунтувати застосування берлітіону і ліпіну та оцінити їх терапевтичну ефективність в комплексному лікуванні хворих на ХГХ і ЦПХ.

6.Визначити вплив урсофальку на клінічні прояви, стан імунної відповіді у хворих на ХГХ і ЦПХ.

7.Розробити напрямок корекції порушень імунного статусу, АОС, прогресування фібротизації печінки у хворих із хронічними дифузними захворюваннями печінки з синдромом холестазу.

Об’єкт дослідження: хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом і без синдрому холестазу в 350 хворих.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості, механізми виникнення, діагностика і лікування основних проявів ХГХ і ЦПХ.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, спектрофотометричні, імуноферментні, імунофлуоресцентні, патогістологічні, морфометричні еритроцитів і гепатоцитів, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі сформульовано концепцію найважливіших факторів розвитку, патогенетичних механізмів прогресування і морфологічних ознак перебігу ХГХ і ЦПХ.

Встановлено, що хворі на ХГХ і ЦПХ мали більш виражений астено-вегетативний синдром, жовтяницю, больовий синдром, диспепсичні прояви були виражені майже в однаковому ступені, порівняно з хворими на ХГ і ЦП.

Уперше виявлено, що при ХГХ і ЦПХ вміст малонового альдегіду (МА), каталази, глутатіонпероксидази (ГП), глутатіонредуктази (ГР) вірогідно зростає, вміст супероксиддисмутази (СОД), церулоплазміну (Цп) і трансферину (Тр) зменшується, порівняно з ХГ і ЦП.

Пріоритетними є результати щодо визначення змін морфометричних показників еритроцитів і гепатоцитів при ХГХ і ЦПХ з деформацією і зменшенням їх площі та периметру, що є важливим в оцінці ступеня дестабілізації стану плазматичних мембран еритроцитів і гепатоцитів. У сукупності ці відхилення в гепатоцитах є ознаками зменшення паренхіми печінки і маркерами пошкодження гепатоцитів. Збільшення вмісту в крові колагену ІV супроводжується гістологічними проявами “капіляризації” синусоїдних гемокапілярів печінки при ХГХ і ЦПХ.

Встановлено, що у хворих на ХГХ і ЦПХ велику роль відіграють порушення імунного статусу з підвищенням рівня цитокінів ІЛ-1, TNF-, INF-, ІЛ-6, і зменшенням показників ІЛ-2, ІЛ-4. Водночас при аналізі кількості імунних клітин із різними кластерами диференціації у крові хворих на ХГХ і ЦПХ були виявлені значні порушення в Т- і В-ланці імунітету зі збільшенням рівня IgM, IgА, IgG.

На підставі широкого комплексного дослідження клінічної картини, загально-клінічних та біохімічних аналізів крові, спеціального визначення стану про- та антиоксидантної системи, вмісту про- і протизапальних цитокінів, показників клітинного і гуморального імунітету, патогістологічного і морфометричного досліджень еритроцитів і гепатоцитів визначено напрям патогенетичної корекції стану печінки у хворих на ХГХ і ЦПХ.

Уперше проведено комплексне патогенетично обгрунтоване лікування хворих на ХГХ і ЦПХ берлітіоном, берлітіоном і ліпіном та урсофальком і доведена висока ефективність цих лікарських засобів в усуненні проявів холестазу, стабілізації стану ПОЛ і АОС, нормалізації імунного статусу крові і ослабленні процесів фібротизації в печінці.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведеного комплексного дослідження факторів розвитку і прогресування ХГХ і ЦПХ визначені основні напрямки розгортання патологічного процесу в печінці з синдромом холестазу. Виявлені особливості клінічного перебігу захворювання у хворих на ХГХ і ЦПХ, зміни показників біохімічної картини крові і морфометричних характеристик еритроцитів, порушень перебігу процесів ПОЛ і виснаження АОС, особливостей імунної відповіді та морфологічної картини тканини печінки в цих хворих можуть бути корисними в ранній діагностиці синдрому холестазу та визначенні напрямків його корекції.

Рекомендовані розроблені схеми лікування хворих на ХГХ і ЦПХ берлітіоном, комплексом берлітіону і ліпіну та урсофальком дозволили ослабити прояви астено-вегетативного, диспепсичного та больового синдромів, стабілізувати стан АОС та імунного захисту пацієнтів.

Результати дослідження впроваджено в практику роботи терапевтичних відділень Івано-Франківської ОКЛ, клінічної лікарні “Феофанія”, інституту гастроентерології АМН України (м. Дніпропетровськ), у діагностичну роботу патанатомічного відділення Івано-Франківської ОКЛ, кафедр патологічної анатомії Івано-Франківського, Буковинського державних і Львівського національного ім. Данила Галицького медичних університетів.

Матеріали дослідження використовуються в навчальному і лікувальному процесі на профільних кафедрах Івано-Франківського, Буковинського, Луганського, Тернопільського ім.І.Я. Горбачевського державних, Національного ім.О.О. Богомольця, Львівського ім. Данила Галицького, Вінницького ім.М.І. Пирогова, Донецького ім.М. Горького національних медичних університетів, Вищого навчального закладу “Стоматологічна медична академія” (м. Полтава) і Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою працею здобувача. Дисертантом самостійно проведений аналіз літератури за проблемою, визначена мета і завдання дослідження, розроблені план і методологія дослідження. Здобувач самостійно сформував групи хворих, проводив і оцінював результати клінічних, лабораторних та спеціальних методів дослідження. Дисертант брав участь у виконанні біопсії печінки та інтерпретував морфологічні зміни тканин печінки. Автором особисто проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації, забезпечена їх публікація і впровадження в медичну практику і навчальний процес вищих навчальних закладів України.

Апробація результатів дослідження. Основні результати дисертаційного дослідження оприлюднені на науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи наукових досліджень в морфології та патології” (Полтава,2003), на 66-й Науковій конференції студентів та молодих вчених із міжнародною участю “Досягнення сучасної медицини” (м. Львів, 2005), на Х і ХІ Російських конференціях “Гепатология сегодня” (Москва, 2005, 2006), на науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присвяченої пам’яті акад. В.В. Фролькіса (Київ,2006), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, присвяченої пам’яті акад. Л.Т. Малої (Харків,2006), на ХІ Конгресі СФУЛТ (Полтава, 2006), на ІХ з’їзді ВУЛТ (Вінниця, 2007), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я” (Луганськ, 2007), на конференції “Сучасна гастроентерологія та гепатологія: фундаментальні та прикладні аспекти” (Полтава-Дніпропетровськ, 2007), на І Українській гастроентерологічній школі (Київ, 7-9 листопада 2007).