91771 (Клініко-імунологічне обґрунтування комплексної терапії хронічного обструктивного захворювання легенів у хворих, які перенесли туберкульоз легенів), страница 4

Таким чином, аналіз представлених наукових фактів, що документують лімфоцито-залежну фібринолітичну і прокоагулянтну активність ендотеліальних клітин судин, а також динаміку досліджених показників під впливом преінкубації лімфоцитів з ЛПС і статевими гормонами, розцінюється нами як підтвердження наявності у хворих на ХОЗЛ дисбалансу в системі гемокоагуляція/фібриноліз у бік переважання гіперкоагуляційних зрушень на рівні судинної стінки, максимально виражені у хворих з фоновим гіпогонадизмом. Останнє, на нашу думку, може бути розцінено як важлива ланка патогенезу ремоделювання судин і, як наслідок, формування патогенетичного "базису" хронізації і рецидивування захворювання.

Одержані результати, на наш погляд, переконливо свідчать про доцільність використання гонадотропіну хоріонічного, з одного боку, для стимуляції синтезу ендогенного тестостерону у перенесених туберкульоз хворих на ХОЗЛ з гіпогонадизмом, з іншого – для корекції цитокінового гомеостазу, функціональної активності клітин судинного ендотелію, дисбалансу функціональної інтеграції систем імунітету і гемостазу.

Перенісши експеримент в клініку, для оцінки впливу на цитокіновий гомеостаз (як прямого впливу, пов'язаного, перш за все, з екстраімунною імуномодулюючою активністю, так і опосередкованого – через стимуляцію синтезу ендогенного тестостерону) плацентарного гормону всім пацієнтам 3-ї групи в протокол лікування включався курс ін'єкцій гонадотропіну хоріонічного (прегніл).

Для створення коректної експериментальної моделі для порівняння клінічної антицитокінової ефективності плацентарного гормону нами використаний N-ацетилцистеїн, який крім муколітичної дії і виражених антиоксидантних властивостей володіє підтвердженою в багатоцентрових дослідженнях антицитокіновою активністю – інгібує продукцію прозапальних цитокінів IL-1в і TNF-б [Bernard G., 2002].

Нами встановлено, що під впливом курсу ін'єкцій плацентарного гормону у хворих 3-ї групи статистично значущо зростає рівень ендогенного тестостерону і достовірно знижуються рівні прозапальних цитокінів IL-1в (на 27,1 %, р₁ < 0,001) і TNF-б (на 12,9 %, р₁ < 0,05). У хворих 4-ї групи, котрі отримували препарат з підтвердженою антицитокіновою активністю (додаткова контрольна група до 3-ї групи хворих) N-ацетилцистеїн, виявлено статистично значуще зниження рівня IL-1в (на 33,6 %) і TNF-б (на 18,8 %).

Вказані лабораторні зрушення супроводжувалися позитивною динамікою ОФВ₁, зменшенням задишки, кашлю, а також полегшенням відділення мокротиння і/або зниження його добового об'єму.

ВИСНОВКИ

Результати дослідження розкривають особливості дисбалансу імуноендокринної (гормони репродуктивної сфери) системи, цитокінового гомеостазу і гормоно-опосередкованої імунозалежної дисфункції судинного ендотелію у хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів. Розроблений і впроваджений в клінічну практику метод застосування плацентарного гормону як екстраімунного імунокоректора і модулятора цитокінового потенціалу у подібних хворих.

1. Ендокринний контроль функціональної активності імунної системи і цитокінового потенціалу у хворих на ХОЗЛ реалізується, зокрема, на рівні гормонів репродуктивної сфери – тестостерону і плацентарного гормону.

2. Після клінічного лікування туберкульозу легенів у хворих чоловічої статі з еугонадотропним гіпогонадизмом, котрі страждають на ХОЗЛ, особливістю патогенезу неспецифічного бронхолегеневого захворювання є істотно вищий (порівняно із хворими без туберкульозу легенів в анамнезі) системний цитокіновий потенціал (рівні IL-1в, IL-4 і TNF-б), підвищений синтез прозапальних цитокінів мононуклеарними лейкоцитами, а також залежний від рівня синтезу ендогенного тестостерону дефіцит основного чинника нейтралізації ЛПС – анти-ЛПС-IgM, що поєднується з дисбалансом в системі анти-Re-антитіл того ж класу.

3. У хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів, наявність підвищеного рівня антигена CD14 формує умови для індукції синтезу і реалізації біологічних ефектів прозапальних цитокінів. Виявлена система тестостерон- і гонадотропін-залежної регуляції рівня прозапального антигена CD14 у хворих на ХОЗЛ з гіпогонадизмом.

4. Наявність гіпогонадизму у хворих на ХОЗЛ після перенесеного туберкульозу легенів характеризується розвитком глибокого дисбалансу у фібронектин-опосередкованій системі елімінації ЛПС – виснаженням системи циркулюючих комплексів ЛПС -ФН.

5. У хворих на ХОЗЛ з дефіцитом синтезу ендогенного тестостерону формується дисбаланс в системі гемокоагуляція/фібриноліз у бік переважання гіперкоагуляційних зрушень на рівні вогнища запалення за рахунок порушення фібринолітичної і прокоагулянтної активності мононуклеарних лейкоцитів. Доведено те, що модулює функціональну активність мононуклеарів (синтез активаторів і інгібіторів фібринолізу) вплив гормонів репродуктивної сфери.

6. Перебіг ХОЗЛ характеризується порушенням лімфоїдної регуляції функціональної активності ендотеліальних клітин судин (включаючи синтез цитокінів, прокоагулянтний і фібринолітичний потенціал), найбільш вираженим у осіб з дефіцитом синтезу ендогенного тестостерону.

7. Доведено існування системи тестостерон- і гонадотропін-залежної інгібіції синтезу прозапальних цитокінів ендотеліальними клітинами судин легенів. Функціонування системи гормонозалежної регуляції ендотелій-опосередкованого цитокінового потенціалу регламентується рівнем ендогенного тестостерону в системному кровотоку.

8. У хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів, з гіпогонадизмом дано патофізіологічне обгрунтування доцільності використання замісної терапії препаратами тестостерону, а також хоріонічного гонадотропіну з метою екстраімунної імунокорекції, корекції патофізіологічних проявів дії бактерійних ЛПС, а також функціональній (цитокінопродукуючої, фібринолітичної і прокоагулянтної) активності мононуклеарних лейкоцитів і ендотеліальних клітин судин.

9. Доведена клінічна ефективності застосування плацентарного гормону для корекції цитокінового потенціалу і ендокринного дисбалансу (тестостеронової недостатності) у хворих на ХОЗЛ чоловічої статі з гіпогонадизмом, котрі перенесли туберкульоз легенів.

Рекомендації по науково-теоретичному і практичному використанню одержаних результатів

2. 1. Для уточнення важкості перебігу ХОЗЛ в осіб чоловічої статі, перенесших туберкульоз легенів, рекомендується оцінка системного рівня тестостерону й цитокінів IL-1β, IL-4 и TNF-α.

3. 2. У хворих ХОЗЛ чоловічої статі, перенесших туберкульоз легенів, формування лікувальної тактики необхідно проводити з урахуванням наявності гіпогонадизма. Корекція останнього в комплексній терапії ХОЗЛ дозволить підвищити ефективність базисної терапії захворювання.

3. Для корекції ендокринного и цитокінового дисбалансу при загостренні ХОЗЛ у осіб чоловічої статі з гіпогонадизмом, котрі перенесли туберкульоз легенів, рекомендується використання курсу ін'єкцій гонадотропіну хоріонічного (прегніл) по 1000 од внутрішньом'язово 3 рази на тиждень (на курс – 9-10 ін'єкцій).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Тимченко О.Б. Гормоно-зависимая функциональная активность клеточного иммунитета у больных ХОЗЛ после клинического излечения туберкулеза легких // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И.Георгиевского. – Симферополь, 2007. – Т. 143, Ч. 1. – С.124 – 128.

2. Тимченко О.Б. Особенности функционирования системы элиминации эндотоксина грамнегативной флоры кишечника у больных ХОЗЛ после клинического излечения туберкулеза легких // Таврический медико-биологический вестник. – 2007. – Т.10, №1. – С. 102 – 104.

3. Тимченко О.Б. Сравнительная клиническая эффективность использования плацентарного гормона и N-ацетилцистеина для коррекции цитокинового дисбаланса у больных ХОЗЛ, перенесших туберкулез легких // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2007. – Спецвыпуск. – С. 31 – 33.

4. Тимченко О.Б. Цитокиновый потенциал и уровни половых стероидных и гонадотропных гормонов у больных хроническим обструктивным заболеванием легких, перенесших туберкулез легких // Актуальные вопросы курортологии физиотерапии и медицинской реабилитации: Труды Крым. респуб. НИИ им. Сеченова. – Ялта: КР НИИ им. Сеченова, 2006. - Т. ХYII, Ч. 2. - С. 100 – 108.

5. Тимченко О.Б. Гормоно-зависимая лимфоидная регуляция функциональной активности эндотелиальных клеток сосудов легких у больных хроническим обструктивным заболеванием легких, перенесших туберкулез легких // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукoвих праць. – Запоріжжя, 2007. – Вип. 71. – Т. 2, Кн. 1. – С.93-99.

6. Тимченко О.Б. Особенности эндотоксин- и гормоно-зависимой лимфоидной регуляции синтеза ТNF-6 эндотелиальными клетками сосудов легких (в культуре клеток) у больных хроническим обструктивным заболеванием легких после клинического излечения туберкулеза легких // Імунологічні аспекти в клініці внутрішньої медицини та фтизіатрії: Матер. наук.-практ. конф.9-10 жовтня 2007 року. –Тернопіль: ТДМУ, 2007. – С. 64-67.

Тімченко О.Б. Клініко-імунологічне обгрунтування комплексної терапії хронічного обструктивного захворювання легенів у хворих, котрі перенесли туберкульоз легенів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 пульмонологія. Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М. Сеченова МОЗ України, Ялта, 2008.

Дисертація присвячена вивченню особливостей формування дисбалансу ендокринного і цитокінового гомеостазу, функціональної активності судинного ендотелію та функціональної інтеграції гормонів репродуктивної сфери і системи імунітету у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів після перенесеного туберкульозу легенів. Дано наукове обгрунтування доцільності застосування і доведена клінічна ефективність використання плацентарного гормону як модулятора цитокінової активності та екстраімунного імунокоректора у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів, котрі перенесли туберкульоз легенів.

Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легенів, цитокіни, імунітет, ендотелій судин, туберкульоз легенів.

Тимченко О.Б. Клинико-иммунологическое обоснование комплексной терапии хронического обструктивного заболевания легких у больных, перенесших туберкулез легких. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 пульмонология. Крымский республиканский научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии им. И.М. Сеченова МЗ Украины, Ялта, 2008.

Диссертация посвящена изучению особенностей формирования дисбаланса эндокринного и цитокинового гомеостаза, функциональной активности сосудистого эндотелия и функциональной интеграции гормонов репродуктивной сферы и системы иммунитета у больных хроническим обструктивным заболеванием легких после перенесенного туберкулеза легких.

Установлено, что особенностями патогенеза ХОЗЛ после перенесенного туберкулеза легких являются формирование эндокринного дисбаланса (эугонадотропного гипогонадизма), достоверно более высокие уровни IL-1β, IL-4 и TNF-α в системном кровотоке, повышенный синтез провоспалительных цитокинов мононуклеарными лейкоцитами, выраженные нарушения антиэндотоксинового иммунитета (дефицит анти-ЛПС-IgM и увеличение уровня анти-Re-антител класса М), повышенный уровень провоспалительного антигена CD14, дисбаланс в фибронектин-опосредованной системе элиминации бактериальных липополисахаридов.

Выявлено наличие эндокринного (гормоны репродуктивной сферы) контроля функциональной активности иммунной системы и цитокинового потенциала у больных ХОЗЛ, перенесших туберкулез легких: в эксперименте с культурой мононуклеарных клеток под влиянием введения в культуральную среду тестостерона и хорионического гонадотропина уровни IL-1β и TNF-α в культуральной среде статистически значимо снижаются.

После перенесенного туберкулеза легких у больных ХОЗЛ с дефицитом синтеза эндогенного тестостерона формируется более глубокий (в сравнении с больными ХОЗЛ без туберкулеза в анамнезе) дисбаланс в системе лейкоцитарной регуляции системы гемокоагуля­ция/фибринолиз in loko morbi в сторону преобладания гиперкоагуляционных сдвигов, что создает условия для хронизации (прогрессирования) воспалительного процесса у подобных больных. В культуральных экспериментальных моделях выявлено модулирующее синтез мононуклеарами активаторов и ингибиторов фибринолиза влияние гормонов репродуктивной сферы – тестостерона и хорионического гонадотропина.

При изучении культуральной среды культуры эндотелиальных клеток сосудов микроциркуляторного русла легких, полученных intra operationem при резекции доброкачественной опухоли, кисты легкого и др. из участков здоровой резецируемой ткани у лиц с дефицитом синтеза эндогенного тестостерона, выявлено более глубокое нарушение лимфоидной регуляции функциональной активности эндотелиальных клеток сосудов – синтеза цитокинов, фибринолитических и прокоагулянтных факторов. Это может способствовать ремоделированию сосудов и, как следствие, прогрессированию ХОЗЛ. Доказано существенное модулирующее влияние тестостерона и гонадотропина на синтез провоспалительных цитокинов эндотелиальными клетками сосудов легких.

Выявленные факты, свидетельствующие о модулирующем влиянии гормонов репродуктивной сферы на иммунный (включая антиэндотоксиновый и цитокиновый) дисбаланс, а также функциональную активность мононуклеарных лейкоцитов и эндотелиальных клеток сосудов, послужили научной аргументацией для обоснования целесообразности использования хорионического гонадотропина в комплексной терапии ХОЗЛ у лиц, перенесших туберкулез легких. Доказана клиническая эффективности применения плацентарного гормона для коррекции цитокинового потенциала и тестостероновой недостаточности у перенесших туберкулез легких больных ХОЗЛ мужского пола с гипогонадизмом.