МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Крімський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування та медичної кліматології ім.І.М.Сєченова

ТІМЧЕНКО Олег Борисович

УДК 616.24+ 616.24-002.5:577.175.14

КлІнІко-імунологічне обгрунтування комплексної терапії ХРОНІЧНОГО обструктивнОГО захворюванНЯ легенів у хворих, які перенесли туберкульоз легенів

14.01.27 – пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Ялта – 2008

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Кримському республiканському науково-дослдному iнститутi фiзичних методiв лiкування і медично клматолог м. .M.Сченова.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки и техніки України, професор, доктор медичних наук Солдатченко Сергій Сергійович, Кримський республіканський НД фізичних методів лікування та медичної кліматолог ім. .М.Сєченова, директор.

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Перцева Тетяна Олексіївна, Дніпропетровська державна медични академія МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії та ендокринології

доктор медичних наук Савченко Валентин Михайлович, Кримський республканський НД фiзичних методiв лiкування і медично клiматолог ім. .М.Сєченова, завідувач відділом медичних інформаційних систем і комп’ютерних технологій.

Захист відбудеться 03 липня 2008 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 53.610.01 при Кримському республіканському науково-дослідному інституті фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сєченова (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського республіканського науково-дослідного інституту фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сєченова (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

Автореферат розісланий 02 червня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О.Ф.П’янков

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Впродовж останнього десятиліття значення хронічних обструктивних захворювань легенів у ряді інших хвороб, які є найбільш частою причиною захворюваності, інвалідності і смертності населення в країнах Європейського регіону, включаючи Україну, неухильно зростає [Фещенко Ю.И. та співавт., 2005].

Наукова концепція хронічних обструктивних хвороб легенів базується на численних наукових фактах, що документують важливе етіологічне і патогенетичне значення несприятливих екологічних чинників, інфекції, природженої і придбаної неспроможності імунітету і неспецифічної резистентності, зниженні мукоциліарного кліренсу тощо [Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Горовенко Н.Г., 2001; Чучалин А.Г. и соавт., 2006]. Достатньо аргументовано сформульована теорія формування емфіземи легенів – основного необоротного компоненту бронхіальної обструкції при ХОЗЛ [Чучалин А.Г., 1998]. З використанням загально-біологічних закономірностей розвитку і хронізації запального процесу розкриті різні аспекти оборотного компоненту обструкції бронхів – запального [Серов В.В., Пауков В.С., 2002]. Останнє, зокрема, дозволило розробити сучасні принципи базисної терапії ХОЗЛ [Barnes P.J., 2004]. Останніми роками до перспективних напрямів базисної терапії ХОЗЛ стали відносити біологічні модифікатори імунної відповіді – антизапальні цитокіни, моноклональні антитіла, антагоністи рецепторів, розчинні рецептори [Yamagata T., Ichinose M., 2006].

Особливі складнощі при розробці протоколу лікування хворих на ХОЗЛ виникають за наявності важкої супутньої (фонової) патології – хронічної серцевої, ниркової недостатності, патології ендокринної системи (цукровий діабет, хвороби щитовидної залози) та інших захворювань, що чинять серйозний вплив на патогенетичні механізми прогресування хронічної бронхолегеневої патології [Чучалин А.Г., 1998]. У ряді захворювань, що чинять безпосередній вплив на перебіг ХОЗЛ, особливе місце займає туберкульоз легенів, який виступає як клінічний маркер різкого зниження численних захисних "бар'єрів" системи органів дихання [Соболева Л.Г. и соавт., 1994; Stepanian I.E. et al., 2004]. З іншого боку, наявність ХОЗЛ більшістю дослідників розцінюється як чинник ризику рецидивування туберкульозу легенів і несприятливий патогенетичний базис перебігу розвинутого туберкульозу [Маслова В.Г. и соавт., 1991; Плетнев Г.В. и соавт., 2003].

Однією з важливих патогенетичних "точок зіткнення" ХОЗЛ і туберкульозу легенів є прозапальні цитокіни, які виконують, з одного боку, важливу антимікобактеріальну функцію при туберкульозі, з іншого – виступають вагомим чинником хронізації і прогресування ХОЗЛ [Fortes A. et al., 2005].

У світлі вищевикладеного подальше вивчення патогенетичної суті цитокін-опосередкованих механізмів прогресування ХОЗЛ у осіб після перенесеного туберкульозу легенів представляється нам дуже перспективним напрямом, бо він є базисом для розробки нових шляхів диференційованої патогенетичної терапії хронічних обструктивних хвороб легенів, включаючи зниження ризику рецидивування туберкульозу органів дихання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках плану наукових досліджень Кримського республіканського НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М.Сєченова «Програми фізичної реабілітації хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів на етапі відновлювального лікування» (номер державної реєстрації - 0106U002732).

Мета дослідження: дати наукове обгрунтування доцільності використання та оцінити клінічну ефективність застосування гормонів репродуктивної сфери для корекції цитокінового гомеостазу і функціональної активності імунітету в комплексному лікуванні хронічного обструктивного захворювання легенів у осіб, котрі перенесли туберкульоз легенів.

Завдання дослідження:

1. У хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів, вивчити особливості функціональної інтеграції імунної і ендокринної (гормони репродуктивної сфери) систем, а також системи гемокоагуляція/фібриноліз.

2. Розкрити особливості цитокінового гомеостазу хворих на ХОЗЛ залежно від наявності перенесеного туберкульозу легенів в анамнезі.

3. Дати порівняльну оцінку дисфункції судинного ендотелію хворих на ХОЗЛ залежно від чинника перенесеного туберкульозу легенів.

4. Вивчити особливості впливу гормонів репродуктивної сфери на імунний, цитокіновий гомеостаз і функціональну активність судинного ендотелію і лейкоцитів у хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів.

5. Встановити клінічну ефективність застосування плацентарного гормону як модулятора цитокінової активністю та екстраімунного імунокоректора у хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів.

Обєкт дослідження: Патогенез хронічного обструктивного захворювання легенів у хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз легенів.

Предмет дослідження: Особливості цитокінового потенціалу, функціональної активності судинного ендотелію і клітинного імунітету у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів та патогенетичне обгрунтування використання плацентарного гормону для корекції виявлених змін.

Методи дослідження. Загальноклінічні, методи дослідження функціональної активності ендотелію судин, клітинного імунітету, цитокінового гемостазу.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що перенесений туберкульоз легенів сприяє формуванню несприятливого ендогенного фону перебігу ХОЗЛ за рахунок формування еугонадотропного гіпогонадизму, глибшого імунного і цитокінового дисбалансу, а також дисфункції судинного ендотелію.

Виявлено, що у хворих на ХОЗЛ після перенесеного туберкульозу легенів має місце дисбаланс в системі контролю гормонів репродуктивної сфери (тестостерону і плацентарного гормону) над формуванням системного цитокінового потенціалу, синтезом прозапальних цитокінів, активаторів і інгібіторів фібринолізу мононуклеарними лейкоцитами і клітинами судинного ендотелію, реалізацією антиендотоксинової імунної відповіді.

Встановлено, що особливістю патогенезу ХОЗЛ у хворих після перенесеного туберкульозу легенів є дисбаланс в системі гемокоагуляція/фібриноліз у бік переважання гіперкоагуляційних зрушень in loko morbi за рахунок порушення фібринолітичної і прокоагулянтної активності мононуклеарних лейкоцитів.

Новим є використання плацентарного гормону як модулятора цитокінового гомеостазу, функціональна активність клітинного імунітету і судинного ендотелію в комплексній терапії загострення ХОЗЛ у хворих, котрі перенесли туберкульоз легенів.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження розширюють розуміння патогенетичної суті ХОЗЛ у хворих, котрі перенесли туберкульоз легенів, за рахунок розшифровки особливостей дисбалансу цитокінового гомеостазу і функціональної активності мононуклеарних лейкоцитів і клітин судинного ендотелію. Останнє, у свою чергу, свідчить про те, що врахування туберкульозного анамнезу суттєво при виборі раціональної комплексної терапії у хворих на ХОЗЛ.

Розроблений і впроваджений в клінічну практику метод корекції цитокінового потенціалу та ендокринного дисбалансу (тестостеронової недостатності) у хворих на ХОЗЛ чоловічої статі з гіпогонадизмом, котрі перенесли туберкульоз легенів, який полягає у використанні курсу ін'єкцій плацентарного гормону.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи використовуються в практиці Кримського республіканського протитуберкульозного диспансеру, Кримського республіканського науково-дослідного інституту фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сєченова, Кримського республіканського санаторію «Сімеиз».

Результати дисертаційної роботи використовуються в учбовому процесі кафедри пульмонології і кафедри фтизіатрії Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвского

Особистий внесок здобувача. Автором виконано патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури”, що свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний характер. Автором самостійно проводився відбір хворих, їхнє комплексне обстеження, лікування і контроль за його ефективністю. Виконано також науковий аналіз одержаних результатів, їхня математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертаційного дослідження доповідались на науково-практичної конференції «Імунологічні аспекти в клініці внутрішньої медицини та фтизіатрії» (Тернопіль 2007), науково-практичної конференції з міжнародною участью «Сучасни проблеми фтизіатрії та пульмонології в умовах промислового мегаполісу» (Запоріжжя – 2007), науково-практичної конференції «Актуальні проблеми виявлення, профілактики, діагностики та лікування туберкульозу» (Київ – 2007), науково-практичних конференціях фтизіатрів та пульмонологів Автономної республіці Крим.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 самостійних праць. З них в науково-медичних журналах зареєстрованих ВАК України опубліковано 4. В збірках наукових праць – 1, в збірках матеріалів і тез конференцій – 1.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 206 сторінках машинописного тексту (обсяг основного тексту – 124 сторінки) і складається зі вступу, 4 розділів (у тому числі огляд літератури, матеріали і методи дослідження, результати досліджень, аналіз і узагальнення результатів дослідження), висновків і списку використаних літературних джерел. Текст ілюстрований 27 таблицями і 32 малюнками (47 сторінок). Список використаних джерел містить 419 найменувань (його об'єм – 35 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження

Матеріали дослідження. Об'єктом дослідження стали 137 хворих на ХОЗЛ чоловічої статі, котрі знаходилися на стаціонарному лікуванні в Кримському республіканському протитуберкульозному диспансері, в Кримському республіканському науково-дослідному інституті фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сєченова, Кримському республіканському санаторії «Сімеиз», і розподілені на наступні групи: до 1-ї групи ввійшли 47 пацієнтів, котрі страждали на ХОЗЛ (I-II ступеня тяжкості), у 2-у групу – 39 хворих на ХОЗЛ (I-II ступеня тяжкості), які перенесли різні форми туберкульозу легенів. 3-я група складалася з 32 хворих на ХОЗЛ (I-II ступеня тяжкості), котрі перенесли різні форми туберкульозу легенів, що пройшли курс лікування плацентарним гормоном. Контролем для 3-ої групи хворих були хворі 2-ої групи, які не отримували ін'єкції плацентарного гормону.

Контролем служили 28 здорових донорів чоловічої статі у відповідному віковому діапазоні та зі збереженим рівнем секреції ендогенного тестостерону (1-а контрольна група, здорові особи).

Для вивчення функціональної активності ендотеліальних клітин судин нами була вибрана наступна експериментальна модель (2-а контрольна група). Так, клітини ендотелію судин легенів отримували з судин, отриманих intra operationem при проведенні оперативних втручань (резекція доброякісної пухлини, кісти легені тощо) з ділянок резектованої тканини (в межах здорової тканини) у 19 осіб (без ознак декомпенсованої патології внутрішніх органів, гематологічних, аутоімунних захворювань, а також істотних лабораторних зрушень) у відділенні торакальної хірургії Кримського республіканського протитуберкульозного диспансеру.