Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка. т.3. Структурная организация белка (947296), страница 65

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 65)

В анализе пептидов и белков локальные системы координат целесообразно связывать с атомами основной цепи. В правой прямо. угольной системе координат ось х направляется от атома по связи его с последующим атомом, ось у располагается в плоскости пептидной группы, а ось г определяется выбором правой системы (рис. П.Зб). Координаты атомов боковых цепей задаются в локальных системах соответствующих атомов С". Переход от одной системы координат к другой сопровождается поворотом сначала на угол а вокруг оси г, а затем на угол >р вокруг оси х (а — валентный угол, >р — угол вращения вокруг связи Х-С ).

В матричном выражении эта операция выглядит так: 8[вязи С„-С„[л — номер аминокислотного остатка). От системы коора [) [[[инат, связанной с атомом С[З, переход в систему атома С"„осу!цест'йляется с помощью следующего матричного преобразования: у со![(180 — е)/21 сос(Ч/2) яп(180 — с)/2 сос[(!80-с)/2) с!п(Ц/2) [ = -Нп[(!80-с)/2[ сос(я/2) со!(180-с)/2 -яп[(!80-е)/2[ с!п(Ц/2 яп(З/2) 0 сос(~ /2) !са У!св сса с 8 Уса с а где. 8 — угол С'Сп[[; г, — угол НСпС(з; х .у 8,2 а — координаты начала св'с'с Сд в системе координат Сп. При использовании векторного метода, предложенного Л.А.

Грибовым и соавт, [1271, координаты атомов в общей системе рассчитываются по направляющим векторам связи. Вектор каждой связи (е "3) (рис. И.37) определяется через три не лежащих в одной плоскости вектора предшествующих связей (е',е",е" ) путем решения системы уравнений: /-Ы! -спЗ) ЬП !пЗ и! !+3 сп! /пЗ. (-!п2 -!зЗ) гСЗ !с2+ !п2 ЯЗ+ спз /пЗ Левые части уравнений легко определяются при заданных валентиых углах и углах вращения. Например, соз(е', е"3)=яп(СоС'О). 8[п(С8СпС') соз(8 — (у) — соз(СпС'О) соз(С8СоС'), где: 3[/ — угол вращения вокруг связи С" — С'1 8 — угол между векторами е' и е"3 при ([/ = О.

Искомые координаты атома О находятся нз соотношений: !пЗ хо = хс +с* 'со' Уо =Ус +с~ '[со[ МЗ 20 =хе +Е! '[со. где [с,о — длина связи между атомами О н С'. К одной из основных вычислительных процедур теоретического конформационного анализа принадлежит минимизация потенциальной энергии. поскольку энергетические поверхности пептидов имеют сложный рельеф, результаты расчета могут зависеть от выбранного метода минимизации. Поэтому была проведена проверка надежности и эффективности работы целого ряда алгоритмов, реализованных в библиотечных подпрограммах Математического обеспечения ЕС ЭВМ [!28[. При проверке использовался 'Набор начальных приближений для минимизации конформаций тетрапеп'гидных фрагментов тертиапина [см.

гл. !О). При минимизации функций многих переменных выполняется ряд последовательных итераций, кажда„ из которых включает два основных элемента: выбор направления спуска и поиск минимума в заданном направлении. Для выбора направления спуска наиболее экономичны и надежны алгоритмы, использующие значени„ первых производных. Среди них проверялись методы переменной метрики (Пирсона, Бройдена, Ньютона — Рафсона, Давидона-Флетчера — Пауэлла) я скорейшего спуска, поскольку они более эффективны, чем методы сопря.

женных градиентов при минимизации функций нескольких десятков пере менных. В методах переменной метрики направление спуска на А-й итерация вычисляется следующим образом; 넄— ха — — ав Й,агади где: х„— вектор аргументов минимизируемой функции Еб Н~ — аппроксимация матрицы, обратной матрице вторых производных, вычисляемой а точке хь а гь — число, определяемое в соответствии с выбранным методом одномерного поиска.

Конформации использованных для проверки фрагментов тертиапина 1129!, отминимизированные при помощи разных методов, отличалнсь по энергии на 2,0 — 3,0 ккал/моль и по величинам некоторых двугранных углов на 20 — 30'. Наилучшая сходимость результатов при всех начальных приближениях оказалась у метода Давидона — Флетчера-Пауэлла, далее следует метод Нью гона-Рафсона с параболической интерполяцией. Точность вычисления энергии и даугранных углов можно оценить путем минимизации большого числа различных начальных приближений, приводящей в окрестность одного и того же локального минимума энергии Такая процедура показала, что, например, у фрагмента МСР-пептида 11301, состоящего из 13 аминокислотных остатков и имеющего 57 переменных, энергетические различия между отминимизированными конформациями составляли 0,2-0,4 ккал/моль, а значения отдельных двугранных углов отличались на 1-б".

Таким образом, положения локальных минимумов вычисляются с меньшей точностью, чем можно было бы ожидать при использовании критериев окончания минимизации. Вместе с тем метод Давидона — Флетчера — Пауэлла оказывается достаточно надежным. Для минимизации энергии в заданном направлении было проверено два алгоритма: метод золотого сечения и вычисление минимума путем квадратичной аппроксимации с предварительной локализацией положения минимума [1281. Второй метод позволяет сократить число вычислений энергии, что приводит к уменьшению суммарного счетного времени в среднем на 30%.

Конечный результат минимизации не зависит от алгоритма одномерного спуска, если правильно подобрана величина так называемой константы адаптации начального шага. В библиотечных подпрограммах начальный шаг в заданном направлении на каждой итерации вычисляется как произведение константы и всего расстояния, пройденного иа предыдущей итерации. Сделано это для коррекции величины начального шага в процессе минимизации. Проверка на тетрапептидных тертиа- Р и с. И.ЗК Блок-схема программы расчета оптимальных конформаииа молекул :,пиковых фрагментах показала, что при квадратичной аппроксимации 1з птимальная величина "константы адаптации шага" равна 0,5.

Минимнйация заканчивалась при выполнении следующих условий: ~У, — У, ~)< 0,01 ккал/моль,' ~х1' — х~ '~< О„бе; )ха — ха ')<0,6', аз1е: у, — значение энергии после 1-й итерации; х,' — величина гьго угла 1аращения после 1-й итерации. На рис. П.38 приведена простейшая блок-схема, иллюстрирующая взаиааосвязь основных элементов программ конформационного анализа. В слугаае постоянных длин связей и валентных углов математические операции Плоха П выполняются только один раз.

В расчетах линейных молекул блок аЧ отключен и процесс из блока 1П идет непосредственно в Ч и даиее — Ч1. Затем происходит передача управления в блок ЧП для поиска минимума энергии и выбора нового приближения,которое направляется 237 вновь в блок Ш. При достижении требуемой точности (ЛУ < ЛУ„л) вы. дается информация о геометрических и энергетических параметрах про. считанной оптимальной конформации. Далее происходит автоматическа„ засылка следующего нулевого приближения и повторение процесса поиска локального минимума, соответствующего новой конформации молекулы Число пространственных форм, которое может быть рассчитано без оста. павки ЭВМ, не ограничено. Предусмотренная возможность селективного учета взаимодействий атомов отдельных частей молекул делает програм му эффективной при оценке роли любых факторов в формирования пространственных структур (13 Ц.

В программе оперируют числовые элементы 12 массивов (М1-М12). М1 и М2 — массивы значений валентных углов и длин связей, МЗ вЂ” массивов углов вращения, М4 — массив, включающий требуемые математические я физические константы, эмпирические параметры потенциалов атом- атомных взаимодействий, заряды на атомах и соответствующие признаки в случае циклической молекулы. Массивы М1-М4 сохраняются без изменений при исследовании соединений одного класса. М5 — массив нулевых приближений, задающий значения варьируемым параметрам массивов М1- МЗ. Мб — массив фазовых углов, заполняется автоматически и состоит из величин, отвечающих качественно отличным частям молекулы Можно отметить два основных типа фазовых углов, связывающих векторы при двух парах атомов — зрз-зрз и зр' — зрз гибридизациях.

Массивы М7-М12— основные для цифровой шифровки молекулы. М7 — двумерный массив номеров, предшествующих троек векторов, посредством которых вычисляются последующие векторы молекулярной системы. М8 — основной массив для вычисления направляющих косинусов векторов рассматриваемой системы. М9 — двумерный массив пар чисел для каждого вектора. Он используется при вычислении координат атомов и автоматической отсортировкн фиктивных векторов, вводимых для удобства вычисления фазовых углов, Первое число каждой пары соответствует номеру атома, от которого берет начало вычисляемый вектор, второе — номер валентной связи в массиве М2, вдоль которой направлен искомый вектор (для фиктивных векторов это число равно О). М10 — массив пар номеров атомов, взаимодействие между которыми не учитывается.

К таким парам, например, относятся атомы, расстояния между которыми в любых конформациях остаются неизменными, что позволяет существенно ускорить процесс поиска локальных минимумов. При замене одного из логических условий в блоке Ъ'! массив М10 принимает участие уже в противоположном процессе.

В этом случае каждая пара чисел представляет собой номера атомов, взаимодействие между которыми, и только между ними, дает вклад в общую энергию. Такой прием иногда бывает полезен прв вычислении энергии взаимодействия между отдельными небольшими частями большой молекулы. М11 — массив пар номеров атомов, участвующих в водородном связывании, а М12 — массив признаков атомов по их принадлежности к тому или иному химическому элементу.

Необходимость массива М12 связана с выбором соответствующей потенциальной функции для учета энергии взаимодействия между конкретной парой атомов. 238 7.3. ПРОБЛЕМА МНОЖЕСТВЕННОСТИ МИНИМУМОВ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПОВЕРХНОСТИ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ Самым серьезным препятствием на пути к априорному предсказанию йонформационных возможностей пептидов и белков считается проблема поиска глобального минимума энергии на многомерной потенциальной йоверхности. Решение этой проблемы должно означать появление метода, доторый позволил бы рассчитывать по известной аминокислотной последовательности геометрию ее глобальной конформации из огромного, практически бесконечного количества других структурных вариантов, также состоящих из энергетически наиболее предпочтительных состояний всех аминокислотных остатков и в этом отношении, казалось бы, равновероятных. Предпринятые за зюследние десятилетия многочисленные попытки решить как тем или иным образом обойти проблему множественности минимумов пока не привели к цели.

Характеристики

Список файлов книги