Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка. т.3. Структурная организация белка (947296), страница 156
Текст из файла (страница 156)
о-прежнему структуры группы А в полярной среде предпочтительнее В, структуры С,— Е, столь же высокоэнергетичны. Поэтому можно жидать, что спектр биологической активности аналогов в отличие от ролиновых будет достаточно полно воспроизводить спектр активности риродного АТ?1. В [Ргоз! — АТ 11 замена касается остатка, не только ктуюп!его чисто стерические условия формирования конформационных стояний молекулы, как у рассматриваемых выше четырех синтетиеских аналогов природного гормоиа,но н, безусловно, играющего важ!!ую роль в специфическом узнавании или в соответствующих последствиях гормон-рецепторных взаимодействий. Такая двойственность осложет трактовку результатов теоретического конформационного анализа ого аналога, представленных в табл.
1Ч,26. Любопытно, что у [Ргоз[ — АТ самые предпочтительные конформации — Вь и Гь имеющие очень выкую энергию у АТ Кч В следующих пяти аналогах остаток [Рйе"[-АТ П [юследовательно заменен на остатки А)а, 1.еп, Ча!, !1е и, наконец, Туг, т.е. Ьа гидрофобные остатки постепенно увеличивающегося объема.
Существенных изменений конформационных возможностей по сравнению с приодным октапептндом при этом не наблюдается. Во всех случаях домиируют конформации группы А. Энергетическое распределение конформаций [Туг"[-АТ 11 практически совпадает, как и можно было ожидать, с распределением АТ П. Выбор для расчета всех аналогов АТ 11, представленных в табл.
1Ч.26, особенно последних шести, обусловлен наличием соответствующего экспериментального материала, который будет проанализирован в следующем томе в свете изложенных результатов конформацнонного анализа. Рассмотрение конформационных возможностей молекул БППз и пепгида б-сна вместе с их синтетическими аналогами показывает, что обратная структурная задача, т.е, контролируемая с помощью точечных изменений аминокислотной последовательности детерминация отдельных низкоэнергетических конформацнй, ответственных за реализацию спектра физиологического действия природного олигопептида, поддается эффективному решению. Выполнение этой задачи на уровне формы и шейпа пептидного скелета может быть проведено в общем виде, без специального расчета, с помощью целого ряда амннокислотных замен, влияние которых на формирование структуры известно заранее. К Простейшим химическим модификациям природной последовательности, не затрагивающим функционально важные аминокислотныс остатки, 575 Таблица)!'28 Энергетические матрицы внутри- н межостаточиых неаалентиых взаимодействий атомов (икал/мгхть) вконформациях Аг(а) и Вг(б) АТ П (верхние строки) н (ргог)-АТ П (нижние строки) Ргог Рйеа Ча) 5 Туг Агр' КГ54 Ргог Рйсг Ча15 ргог Агр' Агй Ча15 Туг! Нгг Ча!5 Ргог А5Р' А5!г — 3,3 -2,6 — 2,4 -2,3 — 2,3 0 -1,2 0.2 -5,1 -5,5 0,1 0,1 0,2 0,2 0,1 0,1 -0,4 -0,8 -09 — 11,5 -!23 -1,8 -1,9 -0,2 -0,2 О,! 0,1 0,6 0,6 Агй! Агй! -1,2 — 1,! — 1,1 — 1,1 -1,9 -1,4 -2,7 -2,6 -0,4 -0.4 -0,4 -0,9 -0,5 -0,8 -0,1 -О,! -1,7 — 17 — 3,2 — 3,5 — 2,9 — 27 -2,3 — 1,6 0,4 0,3 -0,1 0 Ча15 Ча)3 -0,1 Π— 1,2 — 1,1 О,4 О,9 -03 0 0,5 0,4 0,5 0,5 -О,! 0 Туг Туг 1,6 1,0 — 3.3 -5,0 -0,4 -0,4 -4,9 -4,3 Ча!5 Р 5 Нме Ча15 Ргаг Нма 0,9 0,3 0,9 0,2 — 3.8 -4,3 Ргог Ргог -2,4 — 1,5 0,2 0,2 — 1,7 -2,0 О,! 0,2 Раса 1,5 17 1,7 0,6 — 1,2 -1,2 1,6 1„5 — 0,4 -0,7 — 3,3 — 2,8 — 1,8 -1,3 .0,1 -О,! -0,9 -0,8 -2,5 -2,4 -0,1 — 0,1 -0.3 -0,1 -0,1 -О,! -4,9 -4,4 -4,6 -2,1 — 2,! 0,4 0,2 -0,4 -0,2 — 0,1 — 5,4 -0,4 — 1,0 0,2 -0,1 -0,4 -5,2 -4,0 носятся замены й!у на остатки с чисто углеводородными боковыми епями, например А1а, замены последних на Рго, 11-метиллирование, мены остатков с е.-конфигурацией на 0-, замены аминокислот на дроксикислоты.
Перечисленные модификации изменяют заранее вестным образом характер ближних взаимодействий и, следовательно, сходный набор разрешенных конформационных состояний соответвующего остатка. В некоторых случаях они влияют на взаимодействия ежных остатков, причем в ряде случаев это также заведомо известно, уешение обратной структурной задачи завершается расчетом вариантов, ,:втобранных по форме и шейпу из набора предпочтительных для ,,(~риродного пептида конформаций. При иных заменах, затрагивающих предполагаемые функциональные остатки, привлечение теоретического «нализа на всех этапах решения обратной задачи неизбежно. При обсуждении обратной структурной задачи предполагались извествымн химическое строение природных олигопептидов н их функции.
Это было необходимо для выяснения структурно-функциональной организации таких соединений и поиска для них строгой формулировки проблемы структуры и функции. Однако заранее иметь всю информацию, тем более количественную, о биологической активности пептида совсем не обязательно.
Более того, рассмотренный подход целесообразно использовать вменно в самом начале исследования, до проведения экспериментальной части. При справедливости предположенных для олигопептндов структурно-функциональных соотношений, которые на современном уровне развития этой области нельзя еще считать строго доказанными (отчасти они имеют эвристический характер), по следующей схеме можно проводить: 1) теоретический конформационный анализ природного олигопептида и определение всех наиболее предпочтительных по энергии и, следовательно, потенциально биологически активных конформационных состояний (решение прямой структурной задачи); 2) конструирование серии искусственных аналогов, пространственные структуры которых в своей совокупности отвечают набору низкоэнергетических, биологически активных конформаций (решенне обратной структурной задачи); 3) синтез и биохимическое исследование полученных из решения обратной структурной задачи модельных аналогов, определение спектра биологического действия природного пептида, количественная оценка функциональной активности, изучение специфических взаимодействий с рецепторами и т,д; 4) анализ результатов расчета н эксперимента н определение на атомно-молекулярном уровне зависимости между химическим строением, конформационными возможностями и эффективностью реализации биологической активности природного олигопептаща.
Суть данной схемы заключается в том, что экспериментальному изучению структуры, биологической активности и механизма функционирования предшествует теоретическое моделирование с привлечением методов конформационного анализа и квантовой химии. В этом отношении предложенная схема, по существу, соответствует инженерному подходу. 19. Проблема белка, т 3 577 ЛИТЕРАТУРА 1 ЗавальныйАА Полов ЕМ ПМолекуляр биология 1982 Т !6 С 129 — 14! 2 Ьою В И' Ргегтл Н5 Ваго А е! а1 П Ргос На| Асаб Яс| !35 1976 Уо> 73 Р 299! 2994 Э Тгегпоя!оп 0 РемйоОА //РЕВЯ 1.ен 1976 Уо> 68 Р 1-4 4 Тэегпай/ап 0 Ре|г!о ОА П Ргос На| Асад Яс| 05 1977 Чгй 74 Р 971 — 974 5 Т|егпай/оп 0 Рен(а СЛ МсСнееп/Е Негтилс д // Ясюпсе 1977 Чо! !97 Р !381 6 КпиЬа/ МК 5аго А К|сйи|дтп (5 е| а! /( В|осбет апб ВюрЬу| Кез Соплпип 1979 Чо> 88 Р 950 — 959 7 Сге|ййгоп ТЕ /( Ргойг В|орЬуз апб Мо1 Вю! 1978 Чо1 33 Р 231-297 8 Каээе(В Еаэйангй| М П Вюсбев апб В|орбуз Ксз Соввоп !965 Чо> 20 Р 463 |68 9 НиЬе| Я КиМа О Воде И' е| а! П( Мо> Вю> 9174 Чо1 89 Р 73-!01 1О Оеггелйо(ег( /Втйетапл Иг ег а! П Аст с|узтПойг В !975 уо! 31 Р 238-250 11 Попов Е М Год>гаев Н М Измайлова Л И и др // Биоорган химия 1982 Т 8 С 776-8!6 12 НетегйуС ЯсйегайаНЛ //3/иал Кеч В|орЬуз 1977 Чо> 10 Р 239 — 352 13 О|атопдК ПАс|ас|УНаИойг А 197! Чо> 27 Р 436-452 14 Раи/тй Е ТЬс пашгс о! |Ьс обет|се! Ьопб Эгб еб Ь( Ч Сотне! Отч ргет, 1960, 15 Попов ЕМ Дашевский ВГ ЛилкиндГМ Арэипова СФ (/ Молекуляр биология 1988 Т 22 С 612-630 1б СаН П Аппо Ксч Вюрбу» эпб Вшещ 1983 Чо! 12 Р 183 — 2!О 17 Брандл|с Д Ф П Структура и стабильность биологических макромопекул М Мнр 1973 С !74-254 !8 ВаМн|и ЯЕ /(Т(ВЯ 1989 Чо! !4 Р 291 — 294 19 С|е|8(лап ТЕ // ВюсЬст 3 1990 Чо! 270 Р 1-!6 20 Сегй|пй М / ЯатЬгоой/ П Ь(а!иге 1992 Чо1 365 Р 33.45 21 /аеп|сйе Я ((РЬ|роз Тгапз Иоу Яос 1.опбоп В 1993 Чгй 339 Р 287 — 295 22 (аптап ЕЕ Яоэе ОО (/Ргос Наг Асад Яс| 135 1993 Уо> 90 Р 439-441 23 Регэв А К // РЕВЯ Ьнп 1993 Чо1 325 Р 5-16 24 Бесов(е/Тд Ма||Вел| С Я П Рта|с|и Епй 1993 Уо1 6 Р 1-10 25 Полов Е М Есгестяозиаиие и проблема белка М Высш шк !989 26 Полов Е М Структурная организация белков М Наука, 1989 27 Тго>ег(М, Сойел РЕ //Ееч Сотриь СЪев !991 Уо> 2 Р 57 — 86 28 !'аэйиегМ Кетегйу С Ясйегайа НА //СЬев Иеч 1994 Чо1 94 Р 2183 — 2239 29 ЬеплМ >раггйе!А ПХа!иге 1975 Чо1 25Э Р 694-698 30 ЕечтМ //3 Мо> Вю> !976 Уо1 104 Р 59-107 31 Игаггйе/А Еечгг|М //!Ь|б Уо1 106 Р 421-437 32 Кили /О Спрреп СМ Кайтал РА К|те!тап 0 /(!Ь|б Р 983-994 33 Тала!а 5 5сйегайа НА П Ргос Ь/а! Асад Яс| ОЯ !975 Чо! 72 Р 3802 — 3806 34 Тапайа 5 Ясйегайа НА П 1Ь|б Р 1320 — 1324 Э5 Тапайа 5 Ясйегайа НА /(Масгопю1еси>е| !977 Уо1 10 Р 554 — 562 36 Тала!а 5 Ясйегайа НА //1Ь|б Р 305 — 312 37 Саде/О Кате О Ясйегайи НА //!п|ет 1 Рерибе апб Рго|ет Кез 1976 Уо1 8 Р 237- 252 38 йечнг РН 5сИегайа НА П АгсЬ Вюсбет апб Вюрбуз 197! Чо> 144 Р 576-583 39 ВигйетА И' Роггпгггчгапгу РК Ясйегайа НА П Нг 3 СЬет 1974 Уо! 12 Р 239 — 286 40 Уги»М Сае!НЯ /а|аЬ|еп/И' П> ТЬсог Вю> 1978 Чо! 72 Р 443-451 41 Сое!Н5 Усаэ М П!Ь|б 1979 Чо> 77 Р 253-260 42 На|е! ТР Спррел СМ Кинг| (О П Вюро1утегз 1979 Чо! 18 Р 73-90 43 ИгайоН ЯсйегайаНЛ //Масп|то1еси1ез 1981 Чо! 14 Р 961 — 970 44 И'айо Н Ясйегща НА П 3 Рго|е|п СЬев !982 Чо! 1 Р 5-15 45 >райс Н Ясйегайа НА П1Ь|б Р 85-99 46 М|уагина 5 /е трап ЯЕ П В|ори!утегз 1982 Чо! 21 Р 1333-1363 47 Силл э'Я Моще А Рг|егег КА МатйаП СН П 3 РЬуз СЬет 1994 Чо| 98 Р 702- 710 48 5|рр!М / П 3 Мо> Вю! 1990 Чо! 213 Р 859 †8 49 НеяаунЬМ Сис/пггр Ив|Лиг|'5 е| а! П>вб Чо! 216 Р 167 — 180 578 50.
Са гоп б, Бгрр! М // (Ьгд. 1992. Чо( 224. Р. 725 — 736. 51. БгРР( М (., Вт(сИиь Б // Ргогтпь: Бткг. Рипсг. бепт. 1992. Чо!. 13. Р. 258-269 52. (,сил М П Сшт. Ор~п~оп Бггис!. Вю(. 1991. Уо1. 1. Р. 224-236. 53. КаИисВ А, БИо(лгсИ / // Е СЬет. РЬуь. 1992 Уо1. 97. Р. 9412 — 9418. 54. Бил 5' // Рго!егп Бег. 1993. Чо!. 2 Р 762 — 771. 55. КаИльЬ А, бодггИ А . Б(а(тсИ Т П 1. СЬет.
РЬуь. 1993. Уо(. 98. Р. 7420-7430 56. бодгг( А, Ка(тьЬ А . 5(га!лю( г' П !. Соврт. Агдед Мо(. Реь. 1993. Чо1. 7 Р 397-408. 57 бо Н, Та(еготг Н П Ргос. (Баг, Асад. Бес СБ. 1978. Чо1. 75. Р. 559-563. 58 бо Н, Та(с(ать Н П 1и!епг ! Рерпде апд Рготьп Кеь. 1979 Чо(. 13. Р. 235 — 244. 59. бо Н., Та!еготг Н П 1Ь|д. Р. 447-457 60. бо Н, АИе Н П Вюро!утесе. 1981. Чгд. 20. Р.
991 — 1011, 61. ОЬ Н. П (п!егп. !. РеРЬде апд Ргогеьп. Кеь. 1975. Чо1. 7. Р. 313-323. 62, Вгалдт ( Е П (. Авег. СЬев. Бос. 1964. Чо!. 86. Р. 4291-4302. 63 Вгалдь г' Е П !Ь(д. Р. 4302-4309. 64, Вгалдт (.Е //1Ьгд. 1965. Чп(. 87, Р. 2759-2765. 65. КолгИта М (, Тьолу Т У // 1. Мо!. Вно(. 1978. Чо1. 124. Р.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
