Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка. т.3. Структурная организация белка (947296), страница 148
Текст из файла (страница 148)
Это следует считать недоразумением. поскольку такие взаимодействия реальны н осуществляются в а-спиралях, !3-структурах и других пространственных формах, Последуем. однако, за авторами, которые полагают, что "реализация... трех А-А-связей... стерически возможна и приводит к тому, что полипептидная цепь 540 Рье' Ча) Туга Туг 11е Р н с. 1Ч.19. Схемы 8-структурной (а) и а-спиральной 1б) моделей молекулы тахиплезина 1по Л.Б.Меклеру 13521) тахиплезина складывается пополам. В результате Суз'2 оказывается ,напротив, т.е, в суперпозиции к Сузу, а Суаьа — напротив, т.е, в су!иерпозиции к Сузу" 1'352.
С. 48). По трем остаток-остаточным контактам и 'местам локализации двух 8-8-мостиков идентифицируется ))-структурная ,конформация гептадекапептида 1рнс. 1У.19,а). Далее, по бумажной )ленточной модели вручную подгоняется атомная модель "жидкой" молекулы. Использованные для ее построения данные о взаимодействиях пяти )пар остатков, утверждают авторы, оказались необходимыми и достаточ,'ными, чтобы считать результат описанной процедуры бесспорным.
Если 'перевести зти слова на язык математики, то Меклеру и Идлис удалось совершить невозможное — прийти к однозначному ответу при решении 1сисгемы уравнений, содержащих более 40 неизвестных конформационных )параметров основной цепи (двугранные углы гр, гр, ш) и приблизительно 'столько же неизвестных боковых цепей 1углы ты т2,...), располагая всего лишь пятью известными параметрами. Таким условиям, несомненно, может удовлетворять большое число структур тахиплезина, состоящих только из низкознергетических состояний всех аминокислотных остатков. 'Действительно, мне удалась первая же попытка найти еще одну из них.
Ею оказалась а-спиральная конформация гептадекапептида, в которои сближенными оказываются те же меклеровские остатки А и А, что и а () структуре, а Суза и Суит могут образовывать дисульфидные связ„ соответственно с Суага и Сузы (рис. 1У.19,б). В одном из интервью Меклер следующим образом описывает свой творческий процесс создания трехмерных структур пептидов и белков. "Когда я строю молекулу из ленты, я руками и всем вижу, что пр исходит" (цит. по: (357.
С. 75)). А на вопрос о том, почему при стол многолетней работе со сгереохимическим кодом ие удалось формалпзс. вать задачу в виде машинного алгоритма, он ответил: "Я вовсе не уверив что ее легко формализовать... Когда я это делаю, я вижу, я чувствуы молекулу, как она строится н как потом будет работать" (цит. по (357 С. 75)). Весьма красноречивое авторское признание субъективности созданного им подхода.
Одну из последних своих статей Меклер и Идлис назвали: "Общий сгереохимический генетический код — путь молекулярнои биологии в ХХ1 в." [352]. Убежден, что в этом предложении можно смело поставить отрицание "не" перед словом "путь". Обсуждаемый достаточно широко в литературе вопрос о взаимодействии пептидов и сегментов белков, закодированных комплементарными цепями ДНК (так называемые зепзе апг( апйзепэе рер~Ыез), рассматривается в следующем томе насгоищего издания. Глава 19 ОБРАТНАЯ СТРУКТУРНАЯ ЗАДАЧА ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ Проблема структурной организации пептидов и белков включает в себя две противоположные по постановке задачи. Первая из них (назову ее прямой структурной задачей) связана с установлением пространственного строения и конформационных, динамических свойств природных олиго- и полипептидов по известной аминокислотной последовательности.
Анализу различных аспектов и оценке перспектив развития существующих подходов к решению этой задачи посвящены все предшествующие главы книги. Цель обсуждаемой в заключительной главе второй задачи, названной мной обратной, состоит в целенаправленном конструировании химического строения молекулы, обладающей наперед заданной пространственной структурой. Теоретические основы обратной задачи ранее в литературе не рассмат.
ривались; по существу этот вопрос даже не ставился, поскольку его постановка приобретает смысл только после решения прямой задачи. т е. после создания теории свертывания белковой цепи, теории структурной организации белка и соответствующего количественного метода теоретического конформационного анализа, априорно предсказывающего натла- 542 гое пространственное строение по известному химическому строению ьголекулы. В настоящее время, я полагаю, необходимые предпосылки есть ' возникли условия, сделавшие возможным обращение к обратной задаче. решение выведет исследования многих теоретических и практических 'гароблем на качественно иной уровень, откроет широкие перспективы для хголичественного изучения атомно-молекулярных механизмов действия природных пептидов и белков в направлении от структуры к функции и аоздания новых синтетических лекарственных препаратов, а также аубстратов, ингибиторов, антител, сделав зтот поиск целенаправленным, ~ключаюгцим предварительное теоретическое моделирование.
Пока жс аботы такого плана, количество которых в последние годы стало расти авинообразно, представляют собой чисто змпирические исследования, ведущиеся методом проб и ошибок, т.е. в значительной мере вслепую, дричем даже в тех случаях, когда используются расчетные методы, в частности методы молекулярной динамики. Это направление, получившее яазвание "дизайна структуры пептидов и белков", обсуждается в гледующем, четвертом томе издания "Проблема белка", посвященном структуре и функции. Излагаемые здесь теория и метод решения вбратной структурной задачи могут рассматриваться в качестве георетической и расчетной базы целенаправленных исследований в области дизайна пептидов и белков.
В последующем кратком введении рассмотрена та принципиальная роль, которую обратная задача должна сыграть в решении многих, жизненно важных для человека проблем. В иастности, речь пойдет о сегодняшних, наиболее насущных проблемах медицины. Сейчас, как и в прошлом, состояние научной медицины определяется общим уровнем развития естественнонаучных знаний. Достижения физики и химии последних десятилетий привели к почти полному техническому переосмыслению и компьютеризации медицины, существенно изменивших возможности здравоохранения. Разработаны принципиально новые методы диагностики, контроля и лечения различных заболеваний и создано ранее 'не существовавшее медицинское оборудование.
Синтезировано множесгво новых химических соединений и полимерных материалов, позволивших на их основе конструировать искусственные органы и их отдельные части, а также создавать фильтрующие мембранные системы и приборы, регулирующие и поддерживаюсцие функционирование организма в естественных и экстремальных условиях. Получила развитие трансплантация органов, кровеносных сосудов и тканей. Физика и химия сделали возможным появление микрохирургии, зндохирургии, лазерной терапии и криохирургии. Все это так, и тем не менее, ни физика и ни химия оказывают прямое воздействие на состояние и развитие научной медицины и определяют ее возможности в лечении заболеваний, Решающая роль, безусловно, принадлежит биологии. Научная медицина по своей сути есть биологическая дисциплина, изучающая с целью приведения к норме патологические процессы жизнедеятельности. Очевидно, возможность решения подобных задач определяется не только знанием тех или иных фактов, явлений и симптомов заболеваний, но и мерой нашего понимания физико-химической природы соответствующих нормально протекающих процессов н способностью к теоретическому воспроизведению их механизмов на атомно-молекулярном уровне.
Иными словами, решение практически всех медицинских проблем напрямую зависит от решения фунд„ ментальных проблем молекулярной биологии, молекулярной генетики в цитологии. Выдающиеся достижения второй половины ХХ века в изучении эле. ментарных биосистем, а также становление совершенно новой области знаний — физики нелинейных неравновесных процессов, протекающих в открытых системах и приводящих к спонтанному возникновению порядка из хаоса (физики Пригожина), открыли перед медициной новые горизонты и создали для се дальнейшего развития высочайший научный потенциал. Все это, в сочетании с резко возросшими техническими возможностями должно было бы привести к взрыву научной мысли и фундаментальным открытиям в медицине, стимулировавшим стремительное развитие здравоохранения.
Однако этого не случилось. Быстрых и кардинальных преобразований в научной медицине, по своему масштабу сопоставимых с преобразованиями в биологии и экспериментальной медицине, не про. изошло. Конечно, не полностью, но в значительной мере новые горизонты и высочайший научный потенциал оказались как бы невостребованными медициной. Обретение биологией универсального атомно-молекулярного фундамента живого, если судить по конечным результатам, пока не оказало заметного влияния на состояние многих важнейших для человека областей медицины. По-прежнему не найдены радикальные средства лечения многочисленных форм рака и заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Нет качественных сдвигов в фармакологии. Действия подавляющего большинства современных лекарств слабонзбирательны, отягощены многочисленными нежелательными побочными эффектами и, как правило. направлены не столько на ликвидацию причин заболеваний, сколько на устранение их следствий, более легко наблюдаемых внешних патологических проявлений болезненных симптомов.
Любой фармакологический справочник может свидетельствовать о том, что среди великого множества предлагаемых лекарств практически отсутствуют препараты. наделенные абсолютной специфичностью, т.е, оказывающие благотворное воздействие с точностью, присущей, например, многим ферментам, гормонам и рецепторам. Вот уже около 15 лет медики и биолога многих стран пытаются, пока без видимого успеха, найти защиту от вируса иммунодефицита человека или хотя бы приостановить распространение этой чумы ХХ в. Если и можно говорить о наметившейся тенденции к улучшению, то она связана прежде всего с профилактикой заболевания, а не с его излечением.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
