Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка. т.3. Структурная организация белка (947296), страница 107

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 107)

так и энтропийное преимущество. Более выгодными оказываются конформации шейпов еф, ер".иуе7". Даже !5-структура с полностью развернутой формой основной цепи 1шейп ееед уступающая а-спиральной структуре в первом фрагменте 8,0 ккал/моль, теперь проигрывает ей всего лишь 0,8 ккал/моль. Таким образом, не основная цепь пептида определяет его конформационные возможности, а аминокислотная последовательность, точнее, уникальное сочетание в ней боковых цепей. Между взаимодействиями боковых цепей друг с другом и с элементами основной цепи, с одной стороны, и взаимодействиями последних между собой — с другой, в лучших конформациях пептида имеет место согласованность.

Если говорить об иерархии, то скорее основная цепь, обладая огромной конформационной свободой н вдвое меньшим числом атомов. подстраивается под боковые цепи и принимает такую форму, которая обеспечивает максимально возможную сближенность валентно-несвязанных атомов и образование между ними эффективных стабилизирующих контактов.

Важно понять, что по сравнению с детально изученной н 8 вашей привычной ситуацией, обусловливающей пространственное строеьие обычных органических молекул, сгруктурная организация пептидов, в зом числе и низкомолекулярных, объясняется иными причинами.

Если в первом случае из-за малого количества атомов и небольшого числа степеней свободы конформационные возможности молекулы определяются главным образом валентной схемой и стерическими ограничениями, то в йептидах и белках эти причины отступают на задний план. Здесь диктуют условия два обстоятельства — обилие конформационных степеней свободы я возможность образования уникальных структур, сцементированных огромным числом энергетически выгодных невалентных контактов.

Представление о пространственной структуре пептидов и белков, якобы "предопределенной конформацией остова",не следует ни из экспериментальных фактов, ни из результатов расчета. Оно родственно а-спиральной концепции и является следствием стереотипности мышления, а также, по-видимому, магии слов, Появление таких терминов, как "остов", "основа", "скелет", обычно связано с необходимостью подчеркнуть фундаментальные, самые существенные свойства структуры или ее частей. В лексикон исследователей пространственного строения пептидов и белков слова "пептидный остов" и "пептидный скелет" пришли от исследователей химического строения этих соединений.

Там они совершенно точно передавали суть химической структуры изучаемых объектов. Но эти слова потеряли свой первозданный смысл и приобрели ложный, иллюзорный, как только стали употребляться в описаниях пространственного строения пептидов н белков. Основные цепи пептидных и белковых молекул обретают лишь видимость остова или скелета в нативных конформациях, т.е. в состоянии, когда реализована полная схема межостаточных невалентных взаимодействий, прежде всего, взаимодействий типа "боковая цепь — боковая цепь" и "боковая цепь — основная цепь". Вне этих взаимодействий, т,е, в условиях денатурации, видимость пропадает, иллюзия рассеивается и химическая основа пептидов и белков превращается в гибкую цепь, которая не может самостоятельно удерживать свою форму, В предположении об особой конформационной роли пептидного остова авторы [221 делают одно исключение.

В связи с этим они замечают: Сказанное не относится к ситуации. когда следует учитывать дающие весьма существенный вклад в конформациоиную энергию электростатические взаимодействия ионогенных групп: в этом случае конформация боковой цепи, несущей ионогенную группу, должна быть "приравнена" к конформации пептидного остова" [22. С, 36[. Таким образом, в структурной организации пептидов особая роль отводится также электростатическим взаимодействиям и, прежде всего, взаимодействиям между заряженными группами, Г.И. Чипенс, из авторов работ [22, 481, в другом исследовании [1991 идет в этом отношении еще дальше и провозглашает взаимодействия между противоположно заряженными ионными группировками главным стабилизирующим фактором. Более того, из всех взаимодействий такого вида Чипенс выделяет и отдает предпочтение полярному взаимодействию лишь между М- и С-концевыми частями последовательности, которое, по его мнению, делает свернутые квазициклические формы пептидов со сближенными Х- и С-кольцевыми остатками самыми выгодными по энергии.

Он утверждает, что в формировании компактных квазицикли ческих конформаций заключен открытый им "универсальный принцип" структурной организации и функционирования низкомалекуляриых пептид. ных лигандов. Однако настораживает, прежде всего, универсальность провозглашенного "принципа", поскольку обязательное формирование у всех природных пептидов структуры со сближенными Х- и С-концевыми остатками не следует из соображений общефизическою порядка и данных теоретического конформацнонного анализа.

Расчет большого числа олигопептидов показал, что структуры подобного типа по вполне понятным причинам далеко не всегда являются самыми компактными и уж никогда не оказываются единственно возможными низкоэнергетическими состоя1пгями. Сомнительным представляется и объяснение причины повышеннои стабилизации квазициклических структур электростатическим взаимодействием противоположно заряженных М- и С-концов цепи.

Во-первых, одно такое взаимодействие, особенно в полярной среде, не может быть отнесено к эффективному, тем более доминирующему фактору стабилизации. Во-вторых, энергия электростатических взаимодействий, обладая наименьшей по сравнению с энергией других видов невалентных взаимодействий чувствительностью к изменению межатомного расстояния, может существенно сказаться на относительной величине общей энергав оптимальной конформации, но не на геометрических параметрах, абсолютной величине энергии и механизме формообразования конформации. В-третьих.

остатки с целочисленными зарядами встречаются в любой части последовательности и оказывают влияние, как правило, конкурирующего характера на взаимодействие концевых иоиогенных групп. И, наконец, многие природные олигопептиды не содержат полярных остатков на концах цепи. Поэтому предложенный Чипенсом "принцип", по крайней мере, не может считаться универсальным. Но главное не в этом. Даже если бы он был справедлив, то и тогда его провозглашение не имело бы смысла из-за большой неопределенности самого понятия квазициклизации.

Сказать, что свернутая квазициклическая форма олигопептида является характерной особенностью его структурной организации и ответственна за биологическую функцию — это почти ничего не сказать. Таких структур даже у небольших пептидов может быть много. Например, у тетрапептидной последовательности сближенность Х- и С-полярных концевых остатков достигается в десятках различных форм основной цепи четырех шейпов. Итак, характерными методологическими особенностями расчетов С.Г. Галактионова и соавт.

(22, 48) пространственного строения пептидов являются предварительное рассмотрение конформационных возможностей аланиновых моделей, выделение априорно самых выгодных для основной цепи свернутых структур пептидного остова и поиск для них оптимальной взаимной ориентации боковых цепей исследуемого пе~тида. И в первой, и во второй стадии расчета акцент делается на электросгатические взаимодействия ионогенных групп, считая их главным фактором структурной стабилизации. Они учитываются в монопольном приближении с величиной диэлектрической проницаемости а = 3„5. При выборе столь малого значе- ия в, действительно приводящего к большому вкладу электростатики в йбщую конформационную энергию пептидной молекулы, авторы ссыла~тся на экспериментальные данные для плотной упаковки алкиламидов. Гакой довод в пользу выбора малого значения в нельзя признать достаточно веским, поскольку укладка пептидной цепи в нативную конфорИацию или (при наличии ряда изоэлектрических структур) установление яонформационного равновесия происходит в водном растворе при физиолоГдческих условиях, препятствующих эффективному электростатическому взаимодействию, почти полностью сводя его на нет (е = 81).

Сила теоретического конформационного анализа — в его принципиальной возможности моделировать действительный механизм укладки аминокислотной последовательности в нативное состояние. Электростатические взаимодействия, не являясь главным двигателем реальных механизмов структурной организации пептидов и белков, не должны играть такую роль в расчете. Научный уровень отдельного исследования, как и целых областей естественнонаучных знаний, имеющих дело с множеством объектов или явлений, единичный анализ каждого из которых практически невозможен, определяется состоянием классификации изучаемых объектов или явлений, и не просто классификации, а естественной классификации, т.е, выполненной по совокупности самых существенных, внутренних признаков. К такому типу исследований, безусловно.

принадлежит конформацнонный анализ пептидов и белков. Характерной особенностью всех рассматриваемых работ (см. табл. 1П.ЗЗ) является отсутствие какой-либо классификации конформационных состояний молекул этого класса, не говоря уже о такой, которая была бы обоснована с физической точки зрения и охватывала бы все возможные структурные варианты, систематизированные в соответствии с субординациоиными взаимоотношениями по таксономическим категориям. Отсутствие структурной классификации может служить объективным признаком принадлежности изучаемых соединений к чисто случайным образованиям (статистическому клубку) или непонимания самых существенных свойств их пространственной организации.

Характеристики

Список файлов книги