Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка. т.2. Пространственное строение белка (947295), страница 84
Текст из файла (страница 84)
Имеются белки с более высоким содержанием регулярных форм и белки, в которых они практически отсутствуют. Хотя по отношении> к структуре белков понятие среднего содержания вторичных структур не имеет физического смысла, тем не менее напомним, что приведенное значение (- 50%) сильно завышено. Данное обстоятельство указывает на то, что вторичные и супервторичные структуры, т.е. регулярные формы и их комбинации, не являются для белков фундаментальными структурными субъеднницами.
Следовательно, любая конформационная теория, исходящая из наличия только а-спиралей и 1)-структур, будет в лучшем случае иметь частный характер. Таким образом, существующий экспериментальный материал свидетельствует о несостоятельности традиционного представления о пространственном строении глобулярных белков как о наборе регулярных структур. Подобное представление, возникшее в начальный период структурных исследований белков (1930 †19-е годы), оказалось справедливым лишь по отношению к регулярным компонентам фибриллярных белков н ограниченной группе глобулярных белков.
Болыпая часть белковых молекул существенно иррегулярна. Поэтому столь распространенное разделение пространственного строения белка на вторичные и третичную структуры, предложенное в 1952 г. Линдерстрем-Лангом 13), илн на вторичные. супервторичные, доменные и третичные структуры, предложенное в 1979 г.
Шульцем и Ширмером [157), строго говоря, лишено общности, что делает бесплодным поиск простых эмпирических корреляций между регулярными формами основной цепи и аминокислотной последовательностью. Другая общая для рассматриваемых исследований черта состоит в стремлении избежать, или крайне упростить анализ взаимодействий даже между соседними по цепи остатками. При корреляционном подходе это также неизбежно, поскольку признание значительной роли межостаточных взаимодействий в формировании структуры белка равносильно отказу от поиска эмпирических зависимостей.,Действительно, при огромном множестве комбинаций как природных аминокислот в последовательности, так н конформационных состояний каждого остатка количество подлежащих рассмотрению вариантов структур даже на малых олигопептидных участках боковой цепи столь велико, что для их корректного статистического анализа недостаточно опытных данных о структурах всех имеющихся в природе белков.
В этом заключается еще одна принципиальная ограниченность статистического подхода к исследованию пространственного строения белков. Она также не оставляет никаких надежд на возможность решения эмпирическим путем структурной проблемы белка в будущем при накоплении большого экспериментального материала, как это предполагают вслед за Максфилд и Шерагой многие исследователи 11341. Далее, во всех работах этого направления при обсуждении пространственного строения белка подразумевается лишь конфигурация полипептидной цепи. Ни в одном исследовании вопросы, касающиеся конформационных состояний боковых цепей, составляющих по числу атомов две трети всей белковой молекулы, их взаимообусловленности и влияния на форму основной цепи, не только не решаются, но по существу нс ставятся. 329 Между тем у эволюционно отобранной, гетерогенной амннокислотной последовательности именно взаимодействия боковых цепей между собой и с элементами основной цепи приводят к резкой энергетической дифференциации вероятных конформационных состояний макромолекулы и делают возможным выделение из их огромного количества наиболее стабильной, строго определенной нативной трехмерной структуры белка.
В силу этого обстоятельства на локальных участках белковой цепи в зависимости от ее аминокислотного порядка возможна реализация разнообразных структур, главным образом нерегулярных. Представление о том, что у гетерогенной полипептидной цепи наиболее компактными, энергетически предпочтительными во всех случаях оказываются только регулярные структуры, не подкрепляется физическими соображениями, противоречит экспериментальным данным и результатам теоретического конформационного анализа. Такое представление нельзя объяснить соображениями общего характера. Часто встречаемые в природе регулярность и простота форм всегда обусловлены физическими причинами, стремлением обрести минимальнунз свободную энергию.
У монокристалла, например, высокая симметрия элементарной ячейки представляет наилучшие условия идентичным молекулам для образования между ними наибольшего количества стабилизирующих контактов и, следовательно, возможность иметь наименьшую энергию; у жидкости пшровая форма капель обладает минимальной поверхностью и, соответственно, наименьшей энергией поверхностного натяжения и т.д. У белков с сугубо нерегулярным расположением вдоль цепи боковых радикалов пространственные структуры с регулярными формами основной цепи, очевидно, не могут во всех случаях обеспечить максимальное число эффективных внутри- молекулярных контактов и быть всегда самыми стабильными.
Распространенность представления об энергетической предпочтительности вторичных структурможно объяснить традицией, недооценкой роли боковых цепей и, главным образом, отсутствием альтернативных соображений. В связи с тем, что при статистическом анализе нельзя учесть взаимодействия боковых цепей н определить их конформации, на основе такого подхода невозможно прийти к пониманию принципов пространственной организации белковой молекулы и созданию физической теории. Сложнейшая система взаимодействий боковых цепей специфична для каждого природного аминокислотного порядка, и поэтому только она ответственна за беспредельное многообразие трехмерных структур белковых молекул и их динамических конформационных свойств.
Реализующаяся пространственная структура белка определяется конкретной аминокислотной последовательностью. В снл3 своей уникальности, она непредсказуема на основе статистических характеристик уже изученных белков (речь не идет о гомологах). Понятие "среднего белка" здесь имеет еще меньший смысл, чем, например, понятие "средний автомобиль" или "средний мост". Предсказание нативной, строго детерминированной структуры белка должно базироваться не на статистическом анализе и эмпирических правилах, а на нелинейной неравновесной термодинамике н физической 330 теории пространственной организации белковых молекул, принимающих во внимание в каждом случае конкретную аминокислотную последовательность, т.е, на статистико-детерминистической основе !подробно эта проблема будет обсуждена в следующем томе). Чисто вероятносгный подход адекватен синтетическим полипептидам, строение и свойства которых статистичны.
Белок же в физиологических условиях однозначно детерминирован каг в отношении своих конформационных свойств, так и функции. Рассмотренные исследования объединяет общая стратегия решений структурной задачи проблемы белка. Она заключается в том, чтобы на первом этапе с помощью эмпирических корреляций предсказать участки регулярных структур боковой цепи; затем на этой же основе предсказать супервторичные структуры и, таким образом, получить грубую модель всей молекулы белка, отражающук! главные особенности реальной структуры, и, наконец, на последнем этапе уточнить ее путем минимизации энергии при вариации всех степеней свободы. Тем самым исключается рассмотрение на первый взгляд нерешаемой задачи нахождения глобальной структуры белка нз огромного числа вероятных конформаций макромолекулы. Выше, однако, было показано, что не только невозможно создать совершенный предсказательный алгоритм, но при наличии последнего все равно нельзя прийти к удовлетворительному начальному приближению.
Поэтому при выборе такой стратегии поиска решений структурной проблемы белка цель остается принципиально недостижимой. Итак, можно сделать вывод, что во всех исследованиях, направленных на разработку эмпирических корреляций между аминокислотной последовательностью и вторичной и супервторичной структурами, не адекватными изучаемому явлению оказываются и заложенное в их основу представление о пространственной организации белка, и используемые методы, и выбранная стратегия поиска решений проблемы. Такой путь следует считать бесперспективным, так как он в принципе, а не в силу большой сложности проблемы или недостатка имеющегося на сегодня!пний день экспериментального материала, не может привести к конечной цели — априорному количественному описанию геометрии и конформационных возможностей всех осгатков в белковой глобуле.
Более того, он не может дать и промежуточных данных о структуре и ее отдельных частях. полезных для последующего уточнения. Ценность выполненных в этом направлении работ состоит в накопленном опыте, указывающим на необходимость поиска иного. неэмпирического, пути решения конформационной задачи проблемы белка. ДИТЕРАТУРА 1 Ригсапя Е, Сг и у Ю В Л 1.
Амсг. Свет. 5ос. 1950. 'г'о\. 72. Р 5349. 2. Рииопя !. Соггу К В Д Ргос. 19аг. Лсаа зсг. 1!К 195!. ЧЫ, З7 Р. 205 285. 3. оггггЬ мигом-!.ипс К д Рго!ппс апд епгупгса. Вгапуогд. (Саш,) яапГогд Г1пгу ргс». 1952. !'. щ -1 ! . П.апе пгса. 1.ссг. Чо1. 01. 4. Кигптигпг и' // Апк Ргоппп г асгп 1959. угг! 14 Р. 1 03. 331 5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
