Попов, Демин, Шибанова - Проблема белка. т.2. Пространственное строение белка (947295), страница 19
Текст из файла (страница 19)
По теории клональной селекции иммунную систему образуют миллионы различных клеточных семейств или клонов, каждый из которых состоит из Т- или В-лимфоцитов, имеющих общих предшественников. Так как во всех случаях клетка-предшественница детерминиРована к синтезу определенного антиген-специфичного белка Рецептора, то все клетки одного клона имеют одинаковую антигенную специфичность и, следовательно, могут ответить на сигнал рецептора только одним, присущим клеткам лишь данного клона, способом. Антигенами, как правило, являются белки и полисахариды.
На поверхности этих молекул имеются участки, называемые антигенными детерминантами или эпигонами, которые предрасположены к взаимодействиям с антигенсвязывающнм участком антитела В-лимфоцита или Зь 67 рецептора Т-лимфоцита. Большинство антигенов обладают наборами таких детерминант, стимулирующих в первом случае гуморальный иммунный ответ, а во втором — иммунный ответ клеточного типа. Даже одиночная антигенная детерминанта может активировать много различных клонов с поверхностными рецепторами, обладающими разным сродством к данной детерминанте.
Имеющаяся информация о Т- клетках и механизмах протекающих в них защитных реакций несравненно беднее, чем о В-клетках. Такая ситуация объясняется прежде всего отсутствием вплоть до последних лет данных о пространственном строении мембранных рецепторов Т-лимфоцитов, играющих ключевую роль в клеточном иммунном ответе. Известно, что Т-лимфоциты при стимуляции антигеном начинают интенсивно делиться и превращаться в активные клетки-эффекторы. В зависимости от выделяемых ими на клеточной поверхности антител они могут быть разделены по крайней мере на три группы [267]. Первую группу составляют цнтотоксические клетки, которые, реагируя с чужеродными вирусными антигенамн, убивают зараженные клетки до начала репликации вируса.
Молекулярный механизм, обусловливающий гибель клетки-мишени, пока не выяснен. Тем не менее известно, что для этого необходим непосредственный контакт между цитотоксическим Т-лимфоцитом — клеткой-киллером и инфицированной клеткой— клеткой-мишенью [268). Во вторую группу активированных Т-лимфоцитов входят так называемые Т-хелперы, клетки-помощники, необходимые как В-клеткам, так и Т-клеткам для создания соответственно гуморального и клеточного иммунного ответов, а также активации макрофагов [269, 270).
Наконец, третью группу образуют Т- супрессоры, способные подавлять ответы В-клеток или других Т-клеток на антигены. Замечено, что Т-супрессоры, как и большинство Т- и В- лимфоцитов, функционируют только в том случае, если их непрерывно побуждают к этому Т-хелперы, которые, активируя Т-клетки супрессора, сами ннгибируются. Такая обратная связь в сложной сети взаимодействий лимфоцитов обеспечивает саморегуляцию активности клеток обоих типов [27 Н, Большая часть Т-лимфоцитов узнает чужеродные агенты, если они ассоциированы на клеточных поверхностях с мембранными гликопротеинами, которые кодируются генами главного комплекса гистосовместнмости (ша)ог )пзяосошра11(л![гу сошр1ех, МНС) [272). Существуют два класса молекул МНС, 1 и П, каждый из которых представляет собой набор гликопротеинов клеточной поверхности.
Цитотокснческне Т- клетки в трансплантационных реакциях отвечают в основном на чужеродные гликопротеины класса 1, а Т-хелперы — класса В [273 — 275). Гликопротеины МНС класса 1 кодируются тремя отдельными генетическими локусами, каждый из которых ответственен за одну полипептндную цепь с молекулярной массой -45 кДа (345 аминокислотных остатков). Все три последовательности — трансмембранные белки, состоящие из короткого гидрофильного С-концевого фрагмента, расположенного внутри клетки, гидрофобного участка, пронизывающего липидный бнслой плазматической мембраны, и длинной, составляющей 68 около 80% общей массы белка, Х-концевой глнкозилнрованной аминокислотной последовательности. Белки МНС класса 1 имеются на поверхности почти всех соматических клеток н могут составлять до 1% белков плазматической мембраны (5 1Оз молекул на клетку).
Они образуют невалентные комплексы с небольшим белком — Вз-микроглобулином, гомологнчным отдельному домену иммуноглобулнна. Покусы, кодирующие гликопротенны МНС класса 1, наиболее полиморфны из всех известных у высших позвоночных нуклеотидных последовательностей. Столь же многочисленны, следовательно, и белки МНС.
Однако их разнообразие имеет иную природу, чем разнообразие антител, Хотя у одного вида организмов в целом могут встречаться сотни различных белков данного класса, данная особь наследует лишь по одному аллелю каждого покуса от одного из родителей, и у нее могут быть максимум две разные формы каждого гликопротеина. В отличие от этого антитела представлены у отдельной особи миллионами различных вариантов !273, 276]. Гликопротеины антигенов МНС класса Д также полиморфны. Онн отличаются от белков МНС класса ! тем, что не так широко распространены в тканях; их можно встретить в большинстве В- лимфоцитов, у некоторых Т-лимфоцитов, макрофагах и макрофагоподобных клетках.
Белки МНС этого класса состоят из двух невалентно связанных полипептидных а- и ф-цепей с молекулярными массами 33 н 28 кДа соответственно. Обе цепи пронизывают плазматическую мембрану; их Х-концевые участки, составляющие большую часть последовательностей, гликозилированы и располагаются во внеклеточном пространстве 1277 †2). Узнавание Т-лнмфоцитами антигена, ассоциированного с глнкопротеинами МНС на поверхности клетки-мишени, осуществляется Т- клеточным антигенным рецептором (ТСК) и одним из трансмембранных белков, СР4 или С!38, являющихся корецепторами ТСК.
Предполагается, что невалентный комплекс образуется за счет стабилизирующих контактов между вариабельнымн участками молекулы ТСК, антигеном и полиморфными участками МНС, а также между мембранным белком С)34 (или С!)8) и неполиморфнымн областями МНС класса П (или класса ! соответственно). Для скоординированных взаимодействий ТСК н С!34 (илн С!38) с белками МНС клеток-мишеней требуется определенная совокупность свойств Т-клеток, которые появляются во время развития лнмфоцитов в тимусе, их дифференциации и созревания. Во время пребывания лимфоцитов в тимусе для созревания отбираются только те Т-клетки, которые могут управлять своим МНС.
Этот процесс известен как позитивная селекция. Полагают, что он возникает в результате таких взаимодействий тнмоцитов ТСК', СР4' и С!38+ с МНС, при которых те тимоцнты, чьи Т-клеточные рецепторы Узнают МНС класса 1, исключают экспрессию белков СР4, а тимоциты, распознающие МНС класса 1!, исключают экспрессию СР8. Таким образом осуществляется отбор реагирующих на белки МНС-! н МНС-П Т-клеток, связанных соответственно с линиями СР8 и СР4 69 [280-282]. Зрелые Т-клетки, имеющие СВ8, узнают антиген, связанный с белками МНС класса 11.
Первые — это клетки-киллеры или Т- цитотоксические клетки, вторые — Т-хелперы [283 — 285]. Итак, функционирование белка СВ8 обусловлено его ассоциацией с неполиморфными областями молекул МНС-1 клетки-мишени [286, 287]. С помощью мутационного анализа была идентифицирована гептапептидная последовательность а3 домена МНС класса 1, с которой связывается СВ8 [288, 289]. Экспериментально показано, что белки СВ8 и ТСК узнают различные домены молекулы МНС-1.
Следовательно, Т-клеточная активация может включать образование тройного комплекса, в котором находящиеся на Т-клеточной поверхности СВ8 и ТСй ассоциированы с одной и той же молекулой МНС-1 клетки- мишени. По всей видимости, взаимодействие СВ8 с молекулами МНС-1 запускает внутриклеточную сигнальную систему через белок р56"", згссвязанную тирозинкиназу, непосредственно ассоциированную в липоидных клетках как с СВ4, так и СВ8 [290]. В этом случае комплекс СВ8— р56кх может функционировать практически тем же путем, что и рецепторы фактора роста, в которых связь с внутриклеточным доменом активирует внутриклеточную тирозинкиназу. К представленному выше материалу о Т-лимфоцитах кристаллография белков прямого отношения не имела.
В значительной мере поэтому почти все то, что было сказано о функционировании Т-клеток, молекулярных структурах поверхностных белков и их комплексов, природе и побудительных мотивах антитело-антигенных взаимодействий, работе сигнальных систем и регуляторных механизмов носит общий, феноменологический и предположительный характер. Рентгеновские данные о трехмерных структурах мембранных белков и их отдельных доменов, участвующих в функционировании Т-клеточной иммунной системы, начали появляться лишь в 1990-х годах. Поскольку речь идет главным образом о структурах мембранных белков, то использование метода рснтгеновскон днфракции в клеточной иммунологии сталкивается с большими препаративными трудностями, не в полной мере еще преодоленными.
Впрочем, аналогичная ситуация и во всех других направлениях молекулярной биологии, имеющих дело с изучением явлений, протекающих на поверхности клеток. Поэтому при оценке обсуждаемых ниже конкретных результатов рентгеноструктурного анализа следует учитывать, что они означают только обнадеживающее начало широкого проникновения метода в проблематику Т-клеточной иммунологии, Структура внеклеточного фрагмента корецеиторв СВ8 Т-лимфоцитов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
