Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 86
Текст из файла (страница 86)
Отмечается, однако, что природные штаммы бактерий передают свои плазмиды с очень низкой частотой. Наряду с плазмидами, ответственными за устойчивость бактерий к антибиотикам, в бактериальных клетках имеются так называемые мигрирующие элементы, одни из которых — тр а нспозон ы — сложные структуры, иногда содержащие дополнительные гены, связанные с резистентностью к антибиотикам.
Весьма интересно мнение ряда авторов о том, что сами продуценты многих антибиотиков способны служить источниками генов резистентности, передавая нх с помощью различных механизмов другим микроорганизмам, в том числе и патогенным. Приведенные данные подтверждают, что явление возникновения ' Плаамида — генетический элемент, сушествуюигнй ао анекромосомном (автономном) состоанин, ' д-фаатор — от английского слова геыыапсе.
устойчивости бактерий к антибиотикам — сложный н многоплановый механизм. Большой фактический материал свидетельствует, что организмы, приобретшие устойчивость к одному из антибиотиков, могут оставаться чувствительными к действию других препаратов. Такое явление наблюдается в отношении антибиотиков, обладающих различным механизмом действии: пенициллнноустойчивые бактерии оказываются чувствительными к действию стрептомицина; стрептомициноустойчивые формы подавляются неомицином, хлортетрациклином и полимиксином; формы, резистентные к пенициллину и стрептомицину, восприимчивы к действию новобиоцина и т. д.
Следовательно, антибиотики, отличающиеся химическим составом и образуемые различными андами микробов, обладают разным механизмом биологического действия. Отличие в биохимической активности антнбиотических веществ широко используется в химиотерапии: для предупреждения возникновении устойчивых форм применяют одновременно два или более антибиотика. Однако бывают случаи, когда микробы, приобретшие устойчивость к одному нз антибиотиков, становятся резистентными к действию других препаратпв. Это — перекрестная устой чив ость, отмеченная для таких антибиотиков, как хлорамфеникол и тетрациклины, для всех пенициллинов, полученных биосинтетнческим путем, н некоторых других биологически активных веществ.
Наличие перекрестной устойчивости у отдельных видов микроорганизмов в отношении различных антибиотиков указывает нато, что механизм биологического действия этих веществ идентичен, Как правило, явление перекрестной устойчивости микробов обнаруживается у антибиотиков, близких по химическому составу, хотя имеются и исключения, например хлорамфеникол и тетрациклины. Нередко при концентрациях некоторых антибиотиков, значительно превышающих минимальные бактериостатические, не происходит остановки роста всех клеток чувствительного к антибиотику микроорганизма. Часть клеток при этом способна расти, размножаться, наблюдается увеличение числа клеток н биомассы.
В этом случае говорят о явлении «остаточного роста». «Остаточный рост» не обусловлен возникновением устойчивых мутантов или популяцнонными сдвигами в сторону менее чувствительных клеток, а связан с медленным размножением большой частя популяции. В этих условиях продолжают идти процессы, непосредственно не затрагиваемые антибиотиками (синтез полисахаридов,липидов). Известно, что антибиотики (хлортетрациклнн, хлорамфсникол, эритромицин и др.), обладакпцие способностью подавлять белковый синтез, ингибируют этот процесс в клетках на уровне рибосом. Однако при относительно высоких концентрациях этих антибиотиков полного подавления синтеза белка не происходит; «остаточный синтез» белка составляет от 2 до 10%.
В последние годы понвнлось сообщение о том, что синтез неко- торых белков, в частности цнтохромов а и Ь, по-видимому, локализованных в цптоплазматической мембране„устойчив к действию хлортетрациклина, хлорамфевикола н других антибиотиков, подавляющих синтез белка. По всей вероятности, одвой из причин «остаточного роста» чувствительных микроорганизмов в присутствии высоких концентраций антибиотиков, обладающих способностью подавлять белковый синтез, может быть наличие «остаточного синтеза» белка в клетках.
ПУТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ, СДЕРЖИВАЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЕ УСТОЙЧИВЫХ К НИМ ФОРМ МИКРООРГАНИЗМОВ В медицинской практике в целях борьбы с возникновением форм микроорганизмов, устойчивых к используемым антибиотикам, наметились в последнее время следующие тенденции: 1. Резкое сокращение использования антибиотиков в качестве профилактических средств.
2. Повьииение лечебных доз антибиотика. Однако это делать необходимо очень осторожно. В целях создания в очаге поражения высоких концентраций антибиотиков их вводят непосредственно в эти очаги (внутриплевральиое, внутрисуставпое, внутричерепное, внутрнсосудистое и т. п.), 3. Применение антибиотиков в сочетании с другими препаратамии.
Использование антибиотиков в сочетанив с сульфонамндамн, нитрофуранами, гормонами, а также с некоторыми другими биологически активными вешествамн (продигиознн, лизоцим, у-глобулин и др.) способствует повышению нх физиологического эффекта. Повышение эффективности антибиотиков в терапии достигается также совместным применением их с ферментами, в частности с протеазами.
Так, хнмотрипсин резко усиливает антимикробное действие мономицина в отношении патогенных штаммов стафнлококка н кишечной палочки. Предварительное внутримышечное введение животным (крысы) трнпсипа и химотрипсина в дозе 10 мг/кг вызывает повышение концентрации пенициллинов (бензилпенициллин, ампициллии и оксациллин) в организме животных. При лечении сифилиса целесообразно использовать пенициллин в сочетании с препаратами висмута, кобальта, а также с методами неспецифической терапии (пирогенные препараты, оксигенотерация). Хорошие результаты дает применение пенициллина с висмутом в сочетании с иммуностимулируюшими веществами (продигиозан, коамид).
Все это заметно повышает результативность пенициллинотерапни. Основные белки, протамины, гистоны и некоторые другие биологически активные соединения (этилендиаминтетраацетат, лизоцим) при совместном применении с антибиотиками (стрептомицином, хлорамфеннколом, тетрациклином, эритромипнном) способны повышать чувствительность штамма Е. сой, 81арй. аигеиз к антибиотическим веществам и ингибировать передачу лекарственной устойчивости при коньюгапни.
Применение антибиотиков в смеси с полимерами или полученис модификаций антибиотнческих веществ в результате химического присоединения их к полимерным материалам также способствует увеличению продолжительности биологического действия антибиотиков в организме человека, уменьшению их токсичности, улучшению растворимости, повышению устойчивости к действию ферментов. При внутриненном введении аурантнна в физиологическом растворе содержание его в организме обнаруживается в течение 3 ч. Но если этот антибиотик ввести в 2%-ном растворе поливиннлпирролидона, то время содержания антибиотика в организме увеличивается в 56 раз и достигает 7 сут.
Одновременное введение стрептомицина н мономицина с поливинилпирролидоном или полнмнксина В, стрептомицнна, неомнцнна с гепарином существенно снижает нх токсичность. Полимерные производные бензилпенициллнна обладают устойчивостью к пенициллнназе. Эффект пролонгируюшего действия полимера на антибиотик зависит как от молекулярной массы полимера, так н от химической природы антибнотического вещества.
В целях повышения эффективности антибиотикотерапин в медицинской практике применяют комбинации антибиотиков, обладавших различными механизмами биологического действия. В медицинской практике широко используются сочетания пенициллина со стрсптомнцином (стрептомициллин), олеандомицина с тетрацпклнном (олететрнн, сигмамицин) н др.
Комбинированные антибиотики применяют и в том случае, если препарат имеет высокую биологическую активность, но вызывает нежелательные побочные реакции. При одновременном применении нескольких антибиотиков могут наблюдаться четыре формы действия используемых комбинаций в отношении микроорганизмов: индифферентная, аддитнвная, синергндная и антагонистическая. Индифферентность совместного биологического действия антибиотиков характеризуется тем, что биохимический эффект каждого из применяемых антибиотнческих вешеств проявляется независимо один от другого. Аддитивное действие (асЫИо (лат.) — прибавление).
Прн комбинированном применении антибиотиков наблюдается суммарный эффект каждого из используемых препаратов (арифметическое сложение действия препаратов). При аддитивном характере действия антибиотики блокируют (нарушают) в цепи метаболизма чувствительного организма одни и те жс реакции. Синергидное действие (зуаегйе~а (гр.) — содружество). Прн совместном применении ряда антибиотиков происходит усиление антимикробного эффекта по сравнению с суммой биологических 403 действий отдельно взятых препаратов.
Синергиднае действие антибиотиков проявляется в том случае, сели препараты способны одновременно поражать важные реакции метаболизма клетки или же если один из антибиотиков своим действием обеспечивает (способствует) повышение проницаемости в клетку другого антибиотика. Синергидное действие проявляется при сочетании различных антибиотиков. Так, совместное применение пенициллина и стрептомицнна повышает скорость гибели ряда микроорганизмов, в том числе и энтерококков. Синергидное действие этих антибиотиков связано с тем, что в результате действия пенициллина происходит повреждение клеточной стенки микроорганизмов, что, в свою очередь, облегчает проникновение стрептомицнна в клетки.
Эффективной оказалась комбинация тетрацнклинов и стрептомицина прн лечении острого и хронического бруцеллеза. Высокий эффек~ обнаруживается при совместном применении олеандомнцина и окситетрациклина. Синергидным действием обладают многие другие сочетания антибиотиков. Антагонизм антибиотиков. Антибиотический эффект комбинации препаратов может уменьшаться по сравнению с действием любого отдельно взятого антибиотика. Такое явление может произойти в том случае, если один из компонентов раньше, чем другой, блокнрует нли подавляет одну из менее важных реакций обгдей цепи обмена веществ организма.
Антагонизм хлортетрациклина, окситетрациклпна и хлорамфеннкола к пенициллину ш нйго и (п что проявляется в отношении стрептококка группы А и палочки Фрндлендера. Это, по-видимому, связано с тем, что в присутствии, например, тетрациклиновых антибиотиков бактерии перестают размножаться (этн вещества подавляют главным образом белковый синтез), благодаря чему приостанавливается действие пенициллина, который специфически подавляет синтез клеточной стенки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
