Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 83
Текст из файла (страница 83)
нл дик* % 0 15 30 ВО 90 100 939 152 230 239 100 109 1!5 119 ПЗ 100 !2! !22 !55 337 13' нарушают клеточный обмен чувствительных микроорганизмов, приводя к разобщению биосинтеза белка и нуклеиновых кислот: синтез белка, по существу, приостанавливается в клетках, а биосинтез нуклеиновых кислот продолжается, иногда даже стимулируется. Тетрациклин, накапливаясь в устойчиных к его действию клетках, не подвергается деградации, а сохраняется э активной форме. Вместе с тем в этих условиях антибиотик не способен подавлять синтез белка. По-видимому, в механизм такого действия антибиотика вовлечен внутриклеточный еингибитор». У ряда устойчивых к тетрациклину микроорганизмов выделены мутанты по детерминантам устойчивости к этому антибиотику.
По мнению Плакунова, тетрациклиновые антибиотики в суббактериостатических и бактериостатических концентрациях оказывают биологическое действие прежде всего на биосинтез и функцию таких систем в клетках, которые зависят от витаминов К и флавинов. Подавление же биосинтеза белка имеет вторичный характер.
Тетрациклиновые антибиотики в концентрациях от (00 до 300 мкг/мл тормозят окисление глутаминовой кислоты. По-видимому, с этим явлением связано подавление антибиотиками !и у)(го дыхания у риккетсий. вызывающих сыпной тиф. Ряд исследователей связывают биологическую активность тетрациклинов с их способностью образовывать прочные соединения (хелаты) с двух- и трехвалентными металлами (магний, марганец, железо и др.).
Эти реакции антибиотика с металлами вызывают инактивацию ряда ферментов, что, в свою очередь, влияет на синтез белков. Так, угнетение нитратредуктазы под действием тетрациклинов объясняется взаимодействием антибиотика с ионами марганца, а подавление процессов фосфорилирования — связыванием ионов магния. Существует предположение, что подавление хлортетрациклвном активности ферментов может быть результатом образования неактивного комплекса фермент — металл — антибиотик. При удалении металла, например при помощи нитрата натрия, исходная активность фермента восстанавливается.
Тетрациклиновые структуры благодаря наличию большого количества функциональных групп способны образовывать комплексные соединения не только с металлами, но и с флавинами и, возможно, с другими веществами клетки. Есть указания на то, что окситетрациклин избирательно катализирует окисление аскорбиновой кислоты, и если прп этом в качестве конечного продукта образуется пероксид водорода (Н~О~), то такой процесс может приводить клетки к гибели. Подводя итог многочисленным и подчас противоречивым данным о механизме биологического действия тетрациклиновых антибиотиков, можно все же установить, что наиболее существенный момент их биологической активности — подавление синтеза белка на рибосомах.
Главное в действии тетрациклинов — это подавление синтеза белка на одной из поздних стадий указанного процесса— иа стадии связывания аминоацнл-тРНК с 30 8-субчастицами рибосом. Тетрациклины не могут проникать через мембраны эукариотических клеток в в этом их избирательность антимикробного действия. Изучение влияния на макрооргаинзм хлортетраииклина показало, что он влияет на кровяное давление: при быстром введении хлортетрациклин понижает давление крови, а затем повышает его, по-видимому, непосредственно влияя на выделение адреналина. Антибиотик производит определенный эффект на условные рефлексы.
Хлортетрациклин увеличивает рост животных независимо от качества пищи. Тетрапиклины оказывают действие на каталазу крови. В больших дозах они вызывают у животных стойкое нарушение регенерации клеток крови. Окситетрациклин снижает активность каталазы, под действием хлортетрациклнна наблюдается повышение активности фермента, а тетрациклин не изменяет активности каталазы крови. Хлор ам фен и кол.
В результате изучения различных сторон биологического действии хлорамфеннкола было установлено, что основа антибиотического действия его — подавление синтеза белка. Это позволяет использовать хлорамфеникол в качестве ннгибитора белкового синтеза при различных лабораторных исследованиях, связанных с этим процессом (изучение системы фаг — хозяин, синтез адаптивных ферментов и др.). При низких концентрациях хлорамфеникол в значительной степени тормозит синтез белка у чувствительных к нему бактерий, высокие концентрации антибиотика подавляют процессы дыхания, образования н накопления глутамнновой кислоты н фенилаланина, блокируют синтез нуклеиновых кислот.
Антибиотик препятствует усвоению аминокислот и аммиака бактериями. Хлорамфеникол, с одной стороны, подавляет синтез белка у бактерий на стадии переноса аминокислот от аминоацил-тРНК к рибосоме, т. е. на конечном этапе биосинтеза белковой молекулы, а с другой стороны, тормозит освобождение рибосомы от пептида, что также приводит к остановке синтеза белка. Антибиотик блокирует связыванпе аминоацилолигонуклеотидного фрагмента амнноацил-тРНК с Ьб 5-субчастицей рибосомы. Хлорамфеннкол не нарушает процесс биосннтеза аминокислот, ио тормозит процесс образования нз них полипептидной цепочки и в конечном счете белков. В результате ингибирования биосинтеза белков у чувствительных к хлорамфениколу клеток происходит накопление свободных аминокислот и выделение их в окружающую среду.
Под действием хлорамфеникола нарушение включения аминокислот в белки сопровождается изменением физико-химических свойств рибосом Антибиотик оказывает влияние на процессы образования и самих рибосомных частиц, приводя к появлению недостроенных рибосом с резко ослабленной способностью к синтезу белка. Таким образом, нарушение синтеза белка под действием хлорамфеникола на конечной стадии его биосинтеза может осуществляться несколькнмн путями: во-первых, хлорамфеникол может нарушить образование нормально функционируюгцих рибосом клетки; во-вторых, взаимодействуя с тРНК, антибиотик может нарушить ее связь с рибосомой; в-третьих, возможно образование комплекса антибиотик — рнбосома, нарушающего деятельность рнбосом. Одним из наиболее возможных путей подавления белкового синтеза под действием хлорамфеникола служит образование ассоциации антибиотика с рибосомами.
Эта взанмосвязь происходит мгновенно, не зависит от наличия определенной энергии и времени инкубацин, легко обратима. Она может нарушаться при наличии в среде некоторых антибиотиков (стрептограмина, эритромицина), но пуромнцнн и тетрациклины не оказывают такого воздействия на эту взаимосвязь. Под действием хлорамфеникола немедленно прекращается синтез белка микроорганизмов, синтез нуклеиновых кислот и пептидоглнкана при этом продолжается, хотя идет с меньшей скоростью. Все это указывает на то, что первичной мишенью действия хлорамфеникола является синтез белка.
Нуклеиновые кислоты, синтезированные н присутствии антибиотика, отличаются от кислот, синтезированных при его отсутствии. Показано, что под влиянием антибиотика нарушается нормальный синтез РНК, в то время как синтез ДНК непосредственно не тормозится им. У резнстентных к хлорамфениколу форм кишечной палочки ~Е. соЦ процесс синтеза белка протекает с пониженной скоростью. Белковый обмен резистентных и устойчивых клеток в присутствии антибиотика сходен. Существуют указания, что хлорамфеннкол тормозит некоторые звенья энергетического обмена. Аэробные реакции энергетического обмена подавляются антибиотиком в большей степени, чем ана- эробные.
По-видимому, действие хлорамфеникола на дизентерийные бактерии связано с нарушением окислительно-восстановительного процесса в азробной стадии их развития. Хлорамфеникол ие оказывает влияния па активность ферментов ацетнлфосфотазы и фосфотрансацетилазы у Е. со)й которые у микроорганизмов принимают участие в превращениях пировиноградной кислоты. Хлорамфеникол избирательно подавляет рост многих видов бактерий, но в тех же концентрациях не оказывает заметного действия на развитие дрожжей, грнбои, протозоа и клеток животных.
Устойчивость зтих организмов может быть объяснена, с одной стороны, способностью их мембран не пропускать антибиотик, с другой — отличием путей биосинтеза белка у бактерий. 1У. АНТИБИОТИКИ вЂ” ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ПУРИНОВ И ПИРИМИДИНОВ Подавление синтеза нуклеотидов (пуриновых и пиримндиновых оснований) необходимо рассматривать как определенный зтап (стадию) подавления синтеза нуклеиновых кислот. К числу антибиотиков, блокирующих синтез нуклеотидов, относятся такие соединения, как азасернн, саркомицин и некоторые другие.
Аз а серн н — антибиотик противоопухолевого действия, образуемый 51гер1отусвз ~гадП1з,— подавляет включение глицяна в процессе биосинтеза пуринов. Азасерин — структурный аналог глутамина: нна Глутамин Лзасеаин Антибиотик, по-видимому, вступает в конкуренцию с глутамином за связывание с ферментом, который он необратимо инактивирует.
Группа — )ч =1ч --молекулы азасерина вступает в связь с группой фермента, ответственного за перенос =Р!Н от амидной группы глутамина к субстрату. Авасерин подавляет биосинтез пуринов в результате связывания с ферментом, обеспечивающим превращение формилглицинамид- соон ! нсмн, ! сн, ! о ! с=о ! нс н=н соон нсмн, ! сна ! сн с=о ! рибонуклеотида в формилглицинамидин-рибонуклеотид. Цистеин— основная мишень для действия азасерина. Азасерин проявляет мутагенные свойства; практического применения в медицине антибиотик не имеет. С ар комиции обладает множественным действием на обмен клеток асцитной опухоли: подавляет включение '4С глицина в белок, подавляет синтез пнридиннуклеотидов, включение фосфора в нуклеотиды и нуклеиновые кислоты.
Ч. АНТИБИОТИКИ, ИНГИБИРУ1ОЩИЕ СИНТЕЗ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ А к т н н о м и ц и н ы. Способность актиномицинов подавлять синтез белка и РНК, но не оказывать влияния на образование ДНК привлекла внимание многих исследователей. Так, актиномицин Р в концентрации 5 мкг/мл полностью приостанавливает у Вас. зиЫйз синтез белка и РНК и не влияет на синтез ДНК. При использовании суббактериостатических количеств актиномицина С происходит даже повышение концентрации ДНК у Вас.
зий~йз. Таким образом, под действием актиномицинов происходит лишь ингибирование синтеза белка и РНК. Возможно, однако, что подавление синтеза белка является функцией подавления синтеза РНК. Аурантин 1один из актиномицинов) немедленно подавляет образование РНК у Иарй. аигеиз. Остановка синтеза РНК, а следовательно, и мРНК непосредственно отражается на синтезе белка. Актиномицины тормозят также синтез РНК в клетках животной ткани и в опухолевых клетках. Актиномицины подавляют в клетках синтез РНК в результате образования высокоспецифичного комплекса с ДНК-матрицей.
Установлено, что антибиотик препятствует продвижению РНК-полимеразы вдоль молекулы ДНК-матрицы. В образовавшемся комплексе актиномицин — ДНК пептидная часть молекулы антибиотика размещается в малой борозде двойной спирали ДНК. Образование комплекса актиномицин — ДНК обусловливает биологическое действие зтого антибиотика, связанное с изменением функции нуклеиновых кислот. Митом ицины — антибиотики широкого спектра антибиотического действия; подавляют развитие многих видов бактерий, простейших, а также задерживают рост опухолевьтх клеток. — Π— СΠ— ЫНт и м Нз Митомипип С 391 Механизм биохимического 'действия этих биологически активных веществ противоположен действию актнномицинов: мнтомицнны приостанавливают синтез ДНК, практически не влияя на синтез РНК и белка. Бактерицидное действие,антибиотика очень быстрое. Однако синтез вирусной ДНК весьма устойчив к действию митомнцина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
