Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 82
Текст из файла (страница 82)
синтезируют энниатииы В и С. Строение молекулы зиипатина А представлено сг(еду(ошей схемой: Мет-иле са-Гов ! П-Гов Мет-нло 1 М ст-иле — П-т нв Эниинтин А Нет-нос — и-ива и ти голеи цнии гг-Гнн и-в-гнлнонеииювллериановавкисла~в Комплексы эннатнн — К+ менее устой щвы, чем комплекс валнномиции — К+. Все указанные выше антибиотики выступают в роли специфических «проводников» катионов через мембраны.
НЕ АНТИБИОТИЧЕСЦИЕ ВЕЩЕСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКА Установлено, что синтез белка у организмов происходит в основном в цитоплазме иа рпбосомах. Рпбосомы — это рнбонуклеопротепдиые частицы, в состав которых входят высокополимерная РНК и структурный белок. Обычно н клетках микроорганизмов рпбосомы нахолчтся в цитоилазме :в свободном состоянии.
Биохимическая роль рибосом — биосинтез белка. Это, по-видимому, кх единственная функция. Именно на рпбосомах происходит соединение отдельных аминокислот в полппептиды, завершающиеся образованием вторичной и третичной структуры белков. Первичной стадией образования полипептидной цспп белка является процесс активации аминокислот с помощью аденозинтрифосфата (АТФ). Процесс актнвацяп происходит при участии ферментов рН б-й фракции.
В результате этого процесса первоначально образуются аминоацнладенилаты: 3 к — сн-тюаи+лтя к — сп — со-лме+ ее ! юга ьиа Затем под действием фермента ампноацял-тРНК-синтетаэы (для каждой нз 20 аминокислот имеется свой особый фермент) «активированная» аминокислота соединяется с адапторной или транспортной РНК (тРНК): к — и — со-лм н+ иик н — < и — со-тгнк + лмо г ! ! иит иит линии,нел гтни После этого комплекс аминоацил-тРНК переносцтся на рибоспмы, где и происходит синтез полипептида.
Сформировавшиеся бел- ки освобонгдаются из рнбосом; а рибосомы после этого могут присоединять новые комплексы аминоацил-тРНК и синтезировать новые белковые молекулы. Рцбосомы связаны с информационной нли матричной РНК (мРНК), которая и определяет порядок чередования аминокислот в полипептидяых цепочках. Таким образом, целостность и функциональная активность рибосом в клетках — одно из необходимых условий процесса синтеза белковых молекул. Стрепто и нцн н. По антибактериальиому спектру стреитомиции существенно отличается от пенициллина — его биологическое действие ироявляется не только в отношении грамположительиых бактерий, но и в отношении грамотрицательннх н кислотоустойчивых микробов. В отличие от пенициллина стрептомнцин проявляет антибиотяческое действие на бактерии как в фазе их логарифмического роста, таь и в фазе покои, ио клетки Е.
сой более чувствительны к стрептомицаиу в период логарифмической фазы роста. Различие в биологическом действии пенициллина и стрептомицнна и в том, что, как правило, устойчивые к пенициллину микробы оказываются чувствительными к стреитомицину. В отличие от иеиициллииа стрептомнцин поглощается клетками микрооов в зависимости от его концентрации в среде: чем выше концентрация антибиотика, тем больше его поглощает клетка. Прн поглощении одной клеткой Вас.
шейаИег1ит ириблизительно 10' молекул антибиотика погибает 99та клеток. Резнстеитиые к стрептомицину ипаммы поглощают антибиотик со скоростью, составляющей менее 1~ от скоростн поглощения его чувствительными организмами. Связь стрептомицина с балтериальной клеткой неустойчива, антибиотик легко удаляется с поверхности клеток ири обработке нх растворами неорганических солей (ХН4С1, ИаС1, КхНРОхидр.), что может указывать на ионный характер связи стрептомицина с метаболитами кзеток. Однако освободить клетки от стрептомицина удается лишь в том случае, если бактериальная клетка находилась в контакте с антибиотиком не более 5 мии.
При более длительном периоде кон« такта неорганические соли ие могут снять иолностью антибиотик с клеток. Если пенициллин связывается клетками бактерий довольно быстра (через 2 мии), то поглощение стрептомицииа по некоторым данным происходит гораздо медленнее. Максимум, поглощения происходит через 4 ч после начала' контакта культуры микроорганизма с антибиотиком.
Поглощенный стрептомнцин проникает в глубь клетки и связывается различными виутриклеуочными соединениями, что и обусловливает его биологическую активность. Как отмечалось (с. 226 — 227), с повышением рН среды возрастает биологическая активность стрептомицина, связанная в первую очередь с тем, что при этом возрастает степень поглощения стрептомнцииа бактериальной клеткой. Установлено, что стрептомицин оказывает глубокое н разнообразное влияние на обмен веществ чувствительных к нему микроорганизмов.
Антимикробное действие препарата в основном состоит в;том, что он тормозит синтез белка в клетке бактерий. Этому процессу уделяется большое внимание при изучении механизма действия стрептомнцина. Стрептомицин подавляет включение '4С 0-(.-тирозина в белки размножающихся клеток МусоЬас1егшт ~г1Ьигйепзе. Причем подавление включения тирознна наблюдалось только во фракции белков, не осаждающихся прн центрифугировании на суперцентрифуге. Во фракциях, содержащих клеточные стенки и фрагменты мембран, действия стрептомицнна не наблюдалось. При добавлении бактерицидных концентраций стрептомицина к развиваю1цейся культуре Е.
сой наблюдается быстрая остановка развития, однако синтез нуклеиновых кислот продолжается. В настоящее время можно считать установленным, что стрептомицин ингибирует синтез белка на конечных этапах этого процесса — он тормозит образование белковой молекулы на стадии переноса аминоацил-тРНК к рибосомам„не затрагивая начальную стадию, т. е. стадию активации аминокислот. Антибиотик, присоединяясь к рибосоме, препятствует синтезу белка.
Подтверждением этого может служить то, что стрептомипнн в значительной степени ингибирует включение некоторых аминокислот ("С) в белки рибосом, нарушая их функции, но не оказывает воздействия на структуру н физико-химические свойства рибосом. Стрептомицин в определенных концентрациях может угнетать рост и размножение дрожжевых организмов. Он также нарушает процесс синтеза бельа у этих организмов. При этом антибиотик не изменяет строения и состава рибосом дрожжевой клетки.
Наиболее заметные изменения наблюдаются в митохондрнях (происходит их укрупнение) и ядрах дрожжевых клеток. Под действием стрептомиципа в клетке Еги(отусез тадпизз(1 появляется до 20 гипертрофированных ядер. По-видимому, под действием антибиотика происходит временная активация процесса синтеза ДНК. Изучение действия стрептомицина на ферменты так называемого зямазного комплекса показало, что антибиотик примерно наполовину снижает активность указанного ферментиого комплекса. Приведенные данные расширяют представления об избиратель. ности биологического действия стрептомицина.
Имеются указания на то, что стрептомнцнн наряду с ингибированием белкового синтеза может подавлять также окислительные процессы. В частности, он ингибирует ферменты сукцинатдегидрогеназу и фумаразу. Анализ многочисленных и довольно противоречивых данных по механизму действия стрептомицина позволяет сделать вывод, что его биологическая активность связана прежде всего с подавлением синтеза белка. Антибиотик ингибирует синтез белка благодаря избирательному взаимодействию с 30 5-субчастицей рибосомы, вызывая изменение А-участка ее и нарушая таким образом процесс поступления амнноацил-тРНК в рибосому и его правильную ориентацию.
При таком вмешательстве стрептомицина происходит ошибочное считывание генетического кода (матрицы). Т е т р а ц и к л и н ы. Химическое родство тетрациклина, хлортетрациклнна, окситетрацнклина и других антибиотиков тетрациклиновой группы дает основание считать, что механизм нх биологического действия очень близок.
Подтверждается это и тем, что формы микробов, устойчивые к одному нз тетрациклинов, резистентны и к другим антибиотикам этой группы. Однако имеются данные, указывающие на некоторые количественные различия в физиологическом действии антибиотиков этой группы. Установлено, что при низких концентрациях тетрациклиновые антибиотики проявляют бактериостатический эффект, а при повышении концентрации примерно в 1О раз наблюдается бактерицидное действие.
Такие вещества, как глицин и цистеин, в определенной степени снимают действие тетрациклинов. Некоторые грамотрицательные бактерии способны образовывать вещества, инактивирующие бактерностатическое действие хлортетрациклина. В литературе отсутствуют данные о наличии бактерий, зависимых от тетрациклинов. Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению механизма биологического действия тетрациклинов, вопрос этот окончательнб не выяснен.
Имеются лишь данные о влиянии тетрациклннов на отдельные стороны метаболизма микробов. Тетрапиклнны угнетают процесс дыхания бактерий, уменьшают окисление углеводов, но нарушение этих процессов, по-видимому, ие связано с первичным механизмом действия тетрациклинов, а является производным (вторичным) результатом действия антибиотика. Хлартетрациклин и окситетрациклин тормозят процесс фосфорилирования, в частности они препятствуют включению фосфора в нуклеиновые кислоты. Тетрациклины тормозят активность некоторых ферментов (пептидаз, О-амилаз, сукцинатдегндрогеназ, фумараз, триптофапаз). Концентрации окситетрациклина, угнетающие развитие бактерий„ подавляют адаптивное образование фермента у кишечной палочки при культивировании ее на среде с лактазой.
Однако подавление активности ферментов, вероятно, — не основное звено в механизме биологического действия тетрапиклинов. Окситетрациклин в концентрации 25 мкг1мл избирательно подавляет синтез белка клетками Яарйу!ососсиз аигепз, в то время как синтез РНК и ДНК продолжается. Обшее количество белка в клетках культуры Яарй. аигеиз через 90 мин после добавления антибиотика увеличивается примерно на 13$, количество РНК возрастает на 1407о, а ДНК— на 55Я, (табл. 95). Данные, представленные в таблице, подтверждают предположеяие о том, что бактериостатические концентрации тетрацнклинов 886 Тнблнчо 93 Действие окснтетрвцвклвва на синтез белка к вуклевновык квслот в кяетнад Ыарйу!ососспз аикнвк накодввенксн в пнтательмой среде (во Сазикнну н Бордоской, 1962! Слдерзквннн белю н нукленнннык юнлот н 1 мл культуры ВРемя поеле дсбннлення тв мне/мл еюкбютню, мнн РнК.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
