Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 79
Текст из файла (страница 79)
Ванкомицпи, образуемый баггер!огпусез огюеМайз, необратимо и относптельно быстро связывается клетками бактерий, чувствительными к нему. При концентрации антибиотика в среде, равной ЗО мкг/мг массы сухих бактерий, около 90% ванкомицина связывается с бактерпямп. Показано, что максимальное связывание вангомицпна бактериальиыми клетками достигает 10' молекул антибиотика на клетку.
Связанные клеткой антибиотики способны проявлять двоякое действие: с одной стороны, некоторые из иих могут действовать как поверхностно-активные вещества, а с другой стороны, антибиотики, проникая в глубь клетки, нарушают отдельные стороны метаболизма. Гибель клеток под воздействием поверхностно-активных антибиотиков может быть связана с нарушением механизма осмотического равновесия, имеющего место на поверхности микробной клетки; гибель может также наступить в результате способности этих веществ, скапливающихся у поверхности раздела жидкая фаза— микробная клетка„связанная с определеннымп компонентамнкпеток, и нарушать их обычные функции.
Экспериментальные данные в этом отношении показали, что изменения в регулировании осмотпческого давления сопровождаются разрушением систем клеточной стенки микроба. Нарушение проницаемости клеточной стенки является плп результатом прямого влияния антибпотпческих веществ, пли результатом вторичных процессов. Действие антибиотиков как поверхностно-активных веществ может вызывать дпссоциацпю белка с отделением от него простетических групп плп нуклеиновых кислот.
Такие антибиотики могут также приводить к денатурацпн белков и таким образом непосредственно влиять на энзиматпческие системы, связанные с клеточной стенкой (пнвертазы, фосфотазы, различные дегпдрогеназы, цятохромпые системы). Таким образом. если антибиотик обладает способностью нарушать системы, регулирующие осмотпческне свойства клеточной стенки, иными словамп, если антибиотик выступает в качестве поверхностно-актпвного соединения, то ои может оказывать бактерицидное действие. К числу антпбпотпческпх веществ, механизм действия которых связан с поверхностно-активными свойствамп, следует отнести грампцидип С, тироцидпн, полпмиксииы, а также тетрациклпны, если последние прпмениются в концентрациях, во много раз превышающих бактерпостатпчесьие.
Вместе с тем, как уже отмечалось выше, антибиотики, попадая в микробную клетку, могут нарушать отдельные этапы метаболизма организма, подавлять некоторые звенья в цепи биохимических процессов. Подавление отдельных звеньев в биохимической цепи превращений может происходить как путем необратимого связывания антибиотиком одного нз компонентов реакции, так н в результате конкурентного подавления биологически важных метабо-' литов клетки. 310 Коннуреитиое подавление Если в организме илн в среде одновременно присутствуют два вещества — обычный для организма субстрат Ь и ннгнбптор ), сходный по струитуре с субстратом, и оба онп могут вступать в связь с низином (Е), как это показано в уравнениях (1 н 2)1 з+Г„я„.зг 1+Д <Н то мы имеем типичный пример конкурентного подавления, нлинон- курентного обмена.
В качестве примера конкурентного обмена мож- но привести участие сульфанплампна нак антнметаболита п-амипо- .бензойной кислоты в витамине фолевая кислота, и 1( <р с--с о н,н — с 1=с — он / с=с н н ! ! о н,и —. с —.' — нн, с=с ! ! н н и-Лч<н<обой2яйнзя князи<а н<аьк) Сгяяеянндаияд (я~роя<оно,~) Как только сульфаннламнд в случае его присутствия в клетке включается и фолевую кислоту вместо ПАБК, ферментативные функции бактериальной клетки блокируются.
Это в свою очередь приводит н наруи<енн<о механизма обмена веп<еств клетки и, вслед аа этим, к ее гибели. ! н н 1 Н вЂ” < — Х вЂ” С С вЂ” З вЂ” < — НН2 < (! С о ! < < н н < < Сунь<)<яннзяинд н н н с — с ! ! ! Р21 я< — с с — с— Х / ! и и ндьк татя*оно ояяя князотя Н2<РЯДЯН ФОДЕЯЯЯ ЯИОДОта 371 )2 Н нр — с~ ~с "с — и ! (! ! )н с с — с— с и !! ! и ои Н2 Н2 ! ! !!'(! /о .— с — ( — с — с он с О ОИ сн; — тя — си с й ХН вЂ” С вЂ” СН вЂ” СН,, ОСН,' Е=з Н вЂ” СНОН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СитОН йтвоииции, Анализ химической структуры пуромнцина показал, что он представляет собой структурный аналог 3-конечной аминоацилированной группировки тРНК.
Суммирование имеющихся данных по механизму биологического действия пуромнцина дает возможность заключить, что он выступает в качестве конкурентного аналога ампноацнл-тРНК, заменяя последнюю в реакции с пептидил-тРНК, что приводпт к освобождению пз рибосомы пептидпла а виде пептидил-пуромицина и таким образом прекращает синтез белка. Есть указания на то, что окситетрациклин выступает в качестве конкурентного кнгибнтора дифосфоппрпдиннуклеотпда при действии его на Е.
сой. Установлено, что актитназовая кислота ~антнбатотнк актииомицетного происхоисдеиия) — конкурент витамина биотина, сходного по строению с кислотой. Антибиотик хадацпдин, образуемый определенным штаммом Ретс!Птлт ~гедиеп1аля, выстунает в качестве конкурентного вещества по отношению к Е-аспарагиновой кислоте, а 0-циклосерин — О-аланина. н,~~ ' ~тт(сн,1,соон н1 — -сн 1 и м~~ин Нт1 ~птснт)тСООН о=с — нн Лкиоиатовая кислота. Ьиотии соон сннн, ! снт 1 соон 1,-асиаовтииооак кислота сно ! ион соон н.
то на' Ы--С вЂ” С--Н н'~ ~с — о' о оо тг~, ~ н~т н — -с — '-с — н / о с — о- ~„о Р-атикнн Р-цитзосерын Киаацидиа В качестве примера конкурентного действия антибиотика, при бяоспнтезе белка можно назвать пуромицин. Этот антибиотик образуется культурой Ягер1олтусез а1Ьоарйег. По химическому строению пуромиции — нуклеозидное производное пурина.
Пуромпцяну соответствует следующая формула: Хадацпднн подавляет биосинтез нуклеотидов. Он активен против некоторых раконых опухолей (аденокарциномы яичек, эпндермальной карцнномы, саркомы). Антибиотик обладает низкой токснчностью. Однако необходимо подчеркнуть, что явление конкурентного ингибнрованпя не имеет широкого распространения в механизме действия антибнотических веществ.
Инактивация сульфгидрильных групп ферментов Существует гипотеза, впервые высказанная Кэвеллито, что биологическая активность многих антибиотиков (бензплпешшпллина, стрептомицина, аллицина, пиоцяанина н др.) обусловлена тем, .что онн вступают в связь с сульфгпдрнльными группами ( — ЬН) ферментов, превращая пх в неактивные вещества, но такая точка зрения на механизм действии антибиотиков не была строго обоснованной. Однако в литературе появилпсь указания на то, что механизм биологического действия антибиотика низина связан с взаимодействием его с сульфгпдрильными группамн метаболически важных ферментов (глютатин, ацетилкоэнзнм А).
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ Антнбиотпческпе вещества по механизму пх бнологическогодействпя условно можно разделить на несколько основных групп. 1. Антибиотики, ннгибирующпе синтез клеточной стенки (пенициллины, бацнтрацин, ванкомицнн, цефалоспорнн, В-циклосернн). 2. Антибиотики, нарушающие функции мембран (альбомицнн, аскозин, грамкцидины, ьанднциднны, нистатин, трнхомнцпн, эндомицнн и др.). 3. Антибиотики, избирательно подавляющие сшггез (оомен) нуклеиновых кислот: а) антибиотики, нкгибнрующпе синтез РНК (актнномпцнн, грнзсофульвин, канамнцпн, неомнцпн, повобпоцин, олпвомицнн ядр.)й б) антибиотики, подавляющие синтез ДНК (актпдпоп, брунеомпцнны,повобиоцин, саркомицин, эдеин и др.). 4.
Антибиотики — ингибиторы синтеза пурипов и шцнгкидпно» (азасерпн, декоипин,саркомпцпн и др.). б, Антибиотики, подавляющие синтез белка (бацитряцин, впомицин, канамицин, метнмнцин, неомнцин, тетрацикл~пы, хлорамфеникол„эритромпцпн и др.). 6. Антибиотики — ингибиторы дыхания (антимицнны, олигомицины, патулин, пиоциаиин, усииновая кислота и др ). 7. Антибиотики — ингибиторы окислительного фосфорилировання (валпномицнн, грамнцидины, колнцины, олигомнцип, тироцидин и др.). ЗГЗ 1.
АНТИБИОТИКИ. ПОДАВЛЯЮИ1ИЕ СИНТЕЗ КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ БАКТЕРИЙ Клеточная стенка бактерий не имеет аналога у клеток животных. В ходе развития бактерий происходит непрерывный процесс синтеза клеточной стенки; состав последней у разных видов различен. Особенно существенные отличия наблюдаются у грамположительньтх н грамотр1п1ательных бактерий (табл. 93).
Таблица Уз Состав нмточной стевин неноторыа иннрооргаммзига 1по Флинну н Гоазенкону, 19691 содермвнне !мессе сухого веществе!. М М .а агвн м восстммвннюющен ве. щесгво оощва наоми генсо. ммнн ваннам Гранполонснтельные: Вигила !има Васпйи ааьтпта Гривтрннательные: Еасзегоуиа сей Ватиищспа рииогищ 7.6 6.1 46,6 34.0 16,3 6,6 1,1 2.6 20.6 19,0 Ю,! 6,4 16,0 46,0 3,0 4,3 Грам отрицательные бактерии имеют сложно организованную клеточную стенку, составляющую от б до 9% массы клетки. 8. Антибиотики, облала1ошие аитпметаболитными свойствами (антибпотические вещества, образуемые некоторыми актиномипетами).
9, Антибиотики, обладающие пммунодеирессивпыми свойствами (актииомиципы С и О, оливок!!!иии, брунеомицпп, рубомицин и др.). Объединение антибиотическпх веществ в указанные группы ие означает, что только эти жизненно важные процессы в клетке подавля1отся антибиотиками, Некоторые антибиотики могут выступать в качестве поверхностно-активных веществ, другие — как антагонисты биологически важных метаболитов клетки и т. д.
Вместе с тем каждый антибиотик, включенный в ту или иную группу на основе специфики механизма биологического действия, в зависимости от концентраш1и препарата и крутил условий может выступать в роли ингибитора других процессов. Напр~мер, тетрацикли~ в иеболыиих концентрациях оказывает специфическое действие на рпбосомы бактерий. Но если концентрацию антибиотика увеличить в !00 и )000 раз, то он будет выступать в качестве разобщителя окислительного 1)1осфорплпрования. Следовательно, приведенное выше деление антибиотиков на группы условное. Для наиболее полного представления о специфике механизма действия различных .антибиотиков рассмотрим этн механизмы у отдельных препаратов, для которых онп изучены наиболее полно.
В клеточной стенке этих бактерий пептидоглккан содержится в небольшом количестве, которое не превышает 5 — !07р от массы стенки. Пептндоглнкан образует тонкую (до 2 нм) непрерывную сетку, состоящую, как правило, из мономолекулярного слои. №жду слоем пептпдоглнкана и цнтоплазматической мембраной расположен лнпопротендный слой. Грам положительные бактерии имеют более просто устроенную клеточную стенку, которая составляет от 20 до 35% массы клетки. Основную массу (от 40 до 907е) клеточной стенки состав'- ляет пептндогликан; толщина его слоя достигает 10 нм. Пептндогликан образует многослойную структуру с поперечными сшивкамн. В состав пептндогликаиа грамположнтельных бактерий входят олигосахарпдные цепи, включающие аминосахара, тейхоевые (иногда тейхуроновые) кислоты, белки (табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
