Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 78
Текст из файла (страница 78)
При этом следует иметь в виду, что продукты жизнедеятельности микрооргаиизмов или так иазываеыые коиечпые продукты метаболизма оказывают, по-видимому, иа процессы биосиитеза антибиотиков большее влияние, чем, например, предшествеииики образоваиия аитибпотических веществ. Рассмотренные здесь осковпые способы вмешательства в биоспитетическую деятельность микроорганизмов, позволяющие осуществить направленный синтез аитибиотиков, и отдельные примеры такого биосиитеза показывают, что проблема иацравлеииого получения аитибиотических веществ имеет огромное теоретическое и практическое зиачеиие.
Однако успешное развитие этой проблемы возможно только иа основе глубокого изучения физиологии обмеиа веществ организма и путей биосинтеза аитибиотяков. Вместе с тем необходимо иметь в виду, что направлять биосиитетическую деятельность того или иного оргаиизма можно только в пределах его иаследственной способности образовывать в процессе жизнедеятельности те или нные аитибиотики. Иными словами, создание различных условий культивироваиия, папример Реп(сй- Иит айгузолелит или любого другого продуцекта .Пенициллина, н введение в субстрат предшественников позволяет ожидать бносйнтез антибиотиков„ относящихся только к пеницвллипаь~. Такой организм, по-видимому, никогда не сможет синтезировать' антибиотики типа стрентомицина, фумагпллнна нлк полимикснна.
Те же самые закономерности имеют место и в отношении любых других продуцентоа антибиотиков. Продуцент хлортетрациклина — Яг. аигэо~пс1еяз. способен под влиянием изменения условий культивирования (состав среды) изменять свою биосиитетическую способность, ио только в пределах образования тетрацпклиновых антибиотиков. Этн примеры еще раэ показывают, что образование антибиотиков носит не случайный. характер, зависящий только от условий культивирования организма. Биосинтез антибиотиков — это биологическое свойство.
организма, возникшее в ходе эволюционного,развития вида и наследственно закрепленное. Условиями культивирования можно стимулировать или, наоборот, подавлять способность к биосиитезу антибиотика, но нельзя вызвать образование вещества, не свойственного характеру обмена определенного организма. Изменение биоспнтетнческой леятельяостн организма с целью получения нового, не свойственного данному штамму антибиотика теоретически возможно лишь в том,случае, если изменением влияния внешних условий коренным образом будет изменена природа организма; в этом случае образуется новый вяд микроорганизма с новым типом обмена веществ., ХАРАКТЕР И МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ДЕЙСТВИИ АНТИБИОТИКОВ Характер н механизм биологического действия антибиотиков различен и зависит прежде всего от пх химической природы, от поицентрации препарата, вида организма и микроструктуры его илеток, от условий проявления действия п других факторов.
Уже первое знаномство с действием антибиотиков на микроорганизмы показывает, что одни из них — бензилпенпцпллин, фумагпллпн, бацнтрацнн, сарцидпн и др. — подавляют развитие сравнительно ограниченного числа видов бактерий, другие — тетрацпклины, хлорамфеникол, эритромицин, карбомнцин и другие антибиотики в подавляют рост многих видов грамположительных и грамотрицательных бактерий, рпккетсий, крупных вирусов и некоторых других групп организмов. Таким образом, антибиотики не обладают универсальным свойством убивать все живое, что находится в контакте с нпмн. Одни организмы оказываются чувствительнымп, а другие — устойчивыми к действию антибиотиков. Иногда под влиянием антибиотиков (например, стрептомицина) возникают пз числа вначале чувствительных форм бактерий антибпотпкозависпмые варианты, не развивающиеся в отсутствие этого антибиотика (см. рнс.
32). Действие антибиотика на определенные организмы характеризуется его антимикробным сцектром (табл. 92). В зависнмостн от природы антибиотика, его концентрации,времени действия, микроструктуры клетки организма и внешних условий — температуры, рН, гН, и других факторов антибпотичеснпе вещества могут проявлять цитостатпческое (задерживать ростклеток), цнтоцидное (убивать клетки) илп цитолитическое (растворять клеточную стенку и в результате этого приводить плетни к гибели) действие. Антибиотики близкого химического строения обычно имеют сходный антпмпкробный спектр (см. данные о тетрациклинах, полпенах н др.; табл. 92). Большое влияние на характер действия антибиотиков оказывает их концентрация. Суббактерпостатическпе дозы некоторых антпбиотическпх веществ не только не угнетают рост чувствительных к ннм микробов, но, наоборот, стимулируют пх развитие. Кан правило, прн повышении концентрации антибиотика выше дозы, вы- Таазжца 92 Антаыпнровный спентр отиельнык антнвиотжпза !и.
С МЬ д, !Зйз) Полннеп- Фот» т Юлнены Ортзннз»» 2' и о ! ! ! Вирусы !крупные) 2 2 г о 3 О 2 2 3 3 О 3 ! )фа си) о— О— 2 3 Оо Реккетсии Бактерии: гранположнтельные гранотрипательные кислотоустойчнеые Г~ а т патогенные длн растений... дла жинотнык сапрофнты дрожжи Прастейпже 3 3 о— О о— 3 ! 3 3 о 22 ! ! ! 3 2 3 3 3 2 3 о О О о о О О о о о о— о о о о о о О О О ! о о о о О О 0 ! 2 2 оо оо оо О О оо П р и м е ч а н а е.
инфра»о покзэзнз степень эКкптюнеють»тлзфзпзню а — пол постыл незффскпзэн»е; ! — алфея»юп»е а отаоюеннз нщельн»к нрскстаазтслейз И вЂ” ьффзкннан»с н отноюеннн наскол»аю предстаантелсйз а — эффснтнюз»е а осло»сена Польшнастаз фоэ». 367 зываюшей бактериостатический эффект, наблюдается бактерицидное действие препарата. Если вешество обладает бактериостатпческнм, бактериц!щным нли бактериолитическим свойствамн, то это лишь указывает на коиечныи результат действия антибиотика, а не на механизм, при помошн которого получен тот или другой биологический эффект.
Под механизмом биологического действия антибиотика необходимо понимать те изменения в биохимической деятельности клетки или, точнее, те нарушения путей обмена веществ микроорганизма, вызываемые данным препаратом, которые в конечном счете приводят к остановке развития нли к гибели организма. Изучение механизма действия антибиотика помогает вскрыть причины его биологического эффекта как в отношении микробной клетки, так и макрсюргапнзма. Изучение механизма биологического действия антибиотическпх вешеств ставит своей целью определение нарушений обмена ве-' ществ, вызываемых антибиотиком в микробной клетке, установ- ление точки илн точек его главного, основного приложения в цени обменных реакций, определение мишени действия антибиотика, выявление молекулярных основ действия антпбпотпческого вещества, а также установление причин отсутствия аналогичного действия антибиотика иа резистеятные к нему формы микробов и макроорганпзмы.
Как отмечает ~аи, прн определешш механизма биологического действия антибиотика необходимо учитывать рнд критериев. ). Подавляемая реакция должна быть жизненно необходимой для клетки. 2. Подавление должно быть специфичным, т. е. оно долткио обнаруживаться только у организмов, чувствительных к действию определенного антибиотика. 3. Антпбнотик должен подавлать реакцию примерно в тех же концентрациях, в которых он вызывает подавление роста. ~4.
Подавление должнр следовать закону «все плп ничего». 5. Подавление данной реакции должно определяться химической структурой антибиотиков точно таким же образом, как и подавление роста. Несмотря на многообразие химического строения антибиотиков, образуемых различным~( группами организмов, можно отметить, что все они обладают некоторой общностью первичного действия'йа микробные клсткн: Ц все антибиотики в той, или иной степенпадсорбируются клеткой (клеточной стенкой), 2) все антибиотики подавляют рост чувствительных:культур, даже присутствуя в очень низких концентрациях, 3) все антибиотики обладают избиратель; ным биологическим действием.
Вместе с тем характер и в особенности механизм биологического действия каждого антпбиотпческого вещества специфичны. Даже биологическое действие одного и того же препарата в зави-.' симости от условий среды, в которой он проявляет эффект, неодинаково. Взаимодействие антибиотика с микробной клеткой может вызывать определенные нарушения ее жнзнедеятельиостн. Антибиотик может изменить проницаемость клеточной стенки или вызвать ливис клетки в результате нарушения осмотических свойств на ее поверхности; антибиотик может нарушить один или несколько эвзпматических процессов, оказывающих влияние на метаболизм клетки в разных его звеньях (адсорбцпя, дыхание, энергетический обмен, синтез различных структур, реакции обезвреживания плн поддержание баланса между энзпмамп и продуктами метаболизма).
Антибпотпческое вещество может оказать влияние на функцщо роста нли способность поглощения наиболее важных для жизни клеток веществ, нарушить репродуктивные процессы, процессы удаления продуктов обмена н другие функции. Антибиотические вещества и прежде всего антибиотики-основания могут вступать во взаимодействие с белками, образуя комплексы антибиотик — белок. Образовавшийся комплекс нарушает функции белка, вызывая изменения в метаболизме клетки и всего организма. В комплексообразованип принимают участие основные группы антибиотиков, имеющие свободные ампно- и гуаиидогрун- »ы, и кислые группы белков. ПОГЛОЩЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ КЛЕТКАА)И МИ КРОБОВ Первый этап во взаимодействии микроорганизмов с зптпбиотикол» вЂ” адсорбция его клетками. Пасынскнй и Косторская в 1947 г.
впервые установили, что одна клетка Яар/н11ососспз аигеаз поглощает примерно 1000 молекул пенвцпллпна. В последующих исследованиях этп расчеты были подтверждены. Так, по данным Мааса и Джонсона, приблизительно 2 10-э М пенициллина поглощается 1 мл стафилококков, причем около 750 молекул антибиотика необратимо связываются одной клеткой микроорганизма без вядпмого эффекта на ее рост. Игл с сотрудниками в 1955 г.
определял, что при связывании бактериальной клеткой 1200 молекул пенициллина угнетения роста бактерий не наблюдается. Угнетение роста микроорганизма на 90тэ наблюдается в тех случаях, когда клеткой будет связано от 1500 до 1700 молекул пенициллина, а прп поглощении клеткой до 2400 молекул происходит быстрая гибель культуры. Установлено, что процесс адсорбцпи пенициллина не зависит от концентрации антибиотика в среде. Прп низких концентрациях препарата (порядка 0,03 мкг/мл) он может весь адсорбнроваться клетками, и дальнейшее иовышенне концентрации вещества не вызывает повышения количества связанного антибиотика.
Имеются данные о том, что фенол препятствует поглощению пенициллина клетками бактерий, однако он не обладает способностью освобождать клетки от антибиотика. Пенициллин, стрептомицин, грамициднн С, эритрнн и другие антибиотики связываются различными бактериями в заметных количествах. Причем антибиотики-полнпептиды адсорбируются мнкРобнымп клетками в большей степени, чем, например, пеницилляны и стрептомнцин.
Грамициднн С адсорбируется кзк чувствительными, так п устойчинымп к нему бактериями. Причем адсорбция происходит сразу же после внесения антибиотика в суспензню клеток и достигает значительных величин (до 500 мкг/мг сухой бкомассы). В присутствия положительно заряженных ионов (Ха+, К+, ИН; Мул+), а также при рН среды, равном 4, поглощение грампцндина С бактерпзльнымп клетками заметно снижается. Адсорбированный чувствительными клетками грзмицядпн 'С врочно связывается с бактериями и снимается с них лишь при длипельной экстракцнн подкисленной спнртово-водной смесью. У устойчивого штамма Езсйег(с/л/а со11 при промывании клеток раствором )чзС1 удается удалить лишь до 307э адсорбироваиного трамицндвна С.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
