Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 75
Текст из файла (страница 75)
Австралийские муравьи Тгййотргтех п11ййи содержат аналогичное вещество — нзопрпдомнрмецнн. Ирпдомпрмешш и иэоирндомирмецнн мало токсичны, обладают высокой ппсектпцндной активностью. По-видимому, эти вещества, как и другие антомккробные продукты животного происхождения, можно считать защнтнымп средствамн продуцнрующнх нх организмов. кихцин 1сиыим1 Прот~вораковый антиб~опж круцин впервые получен Клюевой и Роскнным в 1946 г. нз культуры Тгурапоэота стиай Мысль об использовании Т.
сгиг1 в терапии рака была высказана Роскиным еще в 1931 г. Т. сгнч — паразитическое простейшее, непосредственно связанное с человеком. Этот организм вызывает заболевание трппанозомноз, широко распространенное в Латинской Лмернке под названием болезни Чагаса. Круцнн образуется в клетках паразита, причем величина антибластомпой активности зависит от цикла развития Т. сгихй Работами Роскина и его сотрудников показано, что наиболее чувствительны к действию крупнна опухоли эпнтелнального происхождения. Круцин не токспчен. ИНТЕРФЕРОН [ГМТЕИГЕИОМ1 К антибиотикам животного происхождения следует отнести также белковое вещество интерферон, образующееся в клетках под действием вирусов, а также некоторых видов бактерий плп бактериальных эндотоксинов.
К настоящему времени известно несколько видов н~терферона, определяемых характером индуцирующего фактора. Однако все этп препараты — слабокнслые белки с молекулярной массой примерно 30 000. Для получения больших количеств ннтерферона используют шестидневные однослойные культуры клеток куриного эмбриона илп культивируемые лейкоциты крови человека, зараженные опре- ээо ,деленным видом вируса. Иными словамн, для получения этого вещества создают определенную систему вирус — клетка.'.
В последнее время'благодаря успехам генетической инженерии удалось изолировать из клеток человека ген, ответственный за биосинтез интерферона, и встроить его в ДНК соответствующего вида микроорганизма. В результате получен микроб, способный в процессе своего развития осуществлять биосинтез этого ценнейшего биорегуляторного белка.
Интерферон подавляет размножение вирусов. В связи с этим в последнее время он привлекает внимание исследователей как лекарственный препарат при вирусных инфекциях. Животный организм может вырабатывать интерфсрон в ответ иа введение определенных стимуляторов иптерфероиообразованця. Это явление представляет большой интерес н может сыть использовано в качестве профилактического фактора прп заболеваниях, вызываемых вирусами. НАПРАВЛЕННЫИ БИОСИНТЕЗ АНТИБИОТИКОВ В современных условиях быстрых темпов развития науки и техники, в том числе науки об антибиотиках, продолжаются работы по дальнейшему выделению из природных источников новых продуцентов антибнотических веществ.
Однако, как показывает практика, за последние !5 — 20 лет обнаружить среди продуктов жизнедеятельности организмов совершенно новые классы соединений антибиотиков практически не удается. Выделяемые новые биологически активные соединения, как правило, †представите уже известных основных групп антибиотиков. Поэтому в настоящее время ученые многих лабораторий мира изучают путп и способы направленного бносинтеза антнбиотпческих веществ с целью получения биологическим путем различных модификаций уже известных антибиотиков с более ценными свойствами. Под направленным бяосинтезо м а н тиби отикон необходимо понимать целенаправленное вмешательство экспери'ментатора в метаболизм организма-продуцента ~главным образом микроорганизма) для преимущественного образования им одного или нескольких антибиотиков или же получения новых по сравнению с обычно образующимися соединениями форм антибнотических веществ.
В результате направленного биоспнтеза удается получить модификации известных антибиотиков, отличающиеся от исходных ве шеста рядом ценных свойств, которые не могут быть синтезированы чисто химическим путем. В этой связи изучение вопросов, связанных с названной проблемой, имеет существенное теоретическое и практическое значение. Многие микроорганизмы способны в процессе своей жизнедеятельности одновременно образовывать ие одно аитнбиотнческое вещество, а два или более близких ио химическому строеншо и биологическому действию соединений или же значительно отличаю- шихся по структуре веществ.
Например. Ягер2отусез а!Ь~гейсиИ образует 3 антибиотика- вйромнцнн, эитеромицин н карбомнцин. В культуре Яг. зйоак1оепзйэ одновременно образуется 4 антибиотика: актиномицин в мнпелнн и 3 антибиотика в культуральной жидкости: макролнд, шоудомицин н антибиотик неизвестной при- 352 Оп~завозам еетиаеетеее 1. Предуцечт сбразуел~ две хизнгчесшт модификации одного антибиотика бегср[отусез саргео!из ' 9гер1атзусез Ас1з1едй Капреочнцан 1 1цапреочкцнк ! 1 Еврбомнцнн А 1дарбомнцнн В А1нкочнцин А Мнкомицнк В . Игсртотусез тИадаслн'з П.
Пр~ддцснт образдсгп три хиаичепае недкфикоции одного аитибаоиика ! :,ЯггрГогпуссз бгагнгпотаюепз ! Стрептограмин Стрептограинн А Стрептограмкк В 1П. Проддцелт образует 2 антибиотика Актнтназован кислота Атноинцин Олеандомннна Хромомвцнн Вал ииочиция Нонвктин аггедс от усев астйотустгсгсз В1гтр1отуссз обтюсйгиноусксз ''Ыгрр1от усез йиитаепиз Н'. Предуцеит образует 8 антибиотика ''о1гтртолгусгз асбгото~гаез Азромовнроннцнн Сарппдин Стреатозопзвни Адреотрицнгг Лнокснфенатк Тиомотнп ,,.ВГгерсотдссз ГйгоМегм д.
Проддцсит вбразуегп е антибиотика .Яеерсот!ггтз иогеиз Актннолейкин Антибиотик ЗАК-Ю Лнткмнконн Антнфзей-фактор днтиначицнн Чзкролнд Неизвестный антибиотик Тодуачвзнн "о1гер1 отдссз Мтздсепзгз 12 — Таз Способность некозорык актннвчнцетоа обратоаывать несколаюз антнбкатнвю (по Виноградовоб „196бГ Продоззсение табл. бр Пвоззве т оз г а Уз. Продуяент образуан б антибиотиков, из зоотриз Я авлзооиа юминеслъми моди4инабивми однова тщества йзоигвзя Нет зли иявн Тетри амвега Терваивзвв В Эурацвдвв 5Г«ербвл усев аомзиэзгсиз уы.
Продучент образует более б антггбитииасв Грвигвиздввы й„В, Бо г Б $ (С) Эдеви Брезентов Бреввв Эювн Бресевн и др. (всего 23 звтабвотввз) Синтезирует оката 65 ввтвбногивов БасИив Ьгеов йапциз еаыгйз роды. В культуре Я«ер1отйсез пег«орзгз одновременно образуются аитпгрнбные полненовые антибиотики (смесь тетраена, пентаена и (гептаена) и антпбаьтернальное вещество (табл. 89). К числу антибиотиков, блнзкггх по своей природе и биологическим свойствам и образуемых организмом одновременно, можно отнести такие соединения, как пенициллины, стрептомицины, тетрацпклпны, полимнкснны, бацптрацины, цсфалоспорины, низины, нсовпщпны, родомнцнны, кандицпднны, актпномпцины и другие вещества. Одновременное образование одним организмом антибиотиков, отличающихся по химической структуре и по биологическим свойствам, можно показать на следующих примерах: 5с«.
б«гзегзз наряду с бпосннтезом стрептомпцпна может продушгровать маннозидострептомпцнн, актиднон и грпзенн; Азре«й(йсгсз ~итсйайсз одновременно может образовывать спинулозан, глпотокснн и фумпгатня; 5М. )«ассспе синтезирует неомнцпн н фрадпцнн; 5Пт ап«ео)астепз наряду с бпосинтезом тетрациклцнов (хлортетрацнклнн и тетрациклпн) образует антнгрпбное вещество; 51«. гйпожж одновременно может продуцировать оксптетрацпклнн п рциоцпдпн; Вас. Ь«еогз способен одновременно синтезировать пять различных форм грампцидпнов (А, В. Св, з), Ь), а также более восемнадцати других полппептпдных антибиотиков.
Сводка о способности некоторых видов знтяномицетов н бактерий образовывать несколько антябяотнческпх веществ приведена 'в табл. 89. О способности бактериальных культур, например Вас, Ьгео1з, синтезировать разные по химическому составу полппептидиые антибиотики см. табл. 41. Изучение закономерностей биосиитеза того или нного антибиотпческого вещества, выяснение 1словий развития организма, обеспечивающих преимущественное образование одного из возможных антибиотиков, дает в руки исследователя ключ, с помощью которого можно вмешиваться в процесс биоснвтетической деятельности микроба и вести его в иужиом направлении. Так, достаточная аэрации культуры Яг. рьэеиз обеспечивает благоприятные условия для преимущественного накопления стрептомицина н тормозит образование маннозидострептомицииа. Прн хорошей аэрации среды создаются условии оптимальной деятельности фермента маниозяцострептомпцпиазы, расщепляюшего менее активный антибиотик маниозидострептомицни иа стрептомиции и маниозу.
Отсутствие в среде ионов хлора нли наличие в субстрате наряду с хлором веществ, иигибируюшпх процесс биологического хлорирования, приводит к накоплению в культуре 51г. аигеогае1епэ не хлортетрациклина, а тетрациклина или другого аналога этой группы антибиотиков. Однако, как уже отмечалось выше, наряду с взмененисм условий культивироваши лшкроба ие менее важную роль в проблеме получения того илп другого антибиотика играет селекция организмов. В резучьтате сслекции получены штаммы продуцентов, обра:зующие нежелательный для иас антибиотик в небольшом количестве, а нужный препарат составляет при биосинтезе основную часть его продукции.
Так, например. продуцент стрептомицина Иг. пг1- эепэ может образовывать одновременно со стрептомицниом и значительное количество нежелательного антибиотика маннозидострептомицина. В результате селекции получены штаммы Яг. дг1- зеиэ, образующие маинозидострептомицина не более бал от общего выхода антибиотика.
Для направленного образования преимущественно одного из ряда естественно синтезируемых антибиотиков илн их модификации примсняютси различные методы вмешательства в обмен вещес1в микроорганизмов. Во-первых, зто достигается соответствующим изменением условий культивирования продуцентов антибиотиков и прежде всего изменением состава среды. Во-вторых, введением в среду для культивкрования микроорга. пкзма — продупента антибнотпческого вещества специфического нягнбптора. В-третьих, изменение характера обмена веществ микроорганизма, связанного с модификацией структуры образуемого антибиотика, может быть осуществлено в результате получения от исходного штамма — продуцеита соответствующих мутантов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
