Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 72
Текст из файла (страница 72)
е. в перпод максимального роста организма, а не в период бпосннтеза антибиотика, наблюдается максимальное образование цефалоспорина С. Исключение нз среды для развития указанных аминокислот приводит к снижению биосинтеза антибиотика. Лизин подавлял образование цефалоспорнна, тогда как близкие к нему е-И-ацетнл-Ь-лизии и в-амиио-и-капроновая кислота стимулировали биосинтез антибиотика.
Однако одновременное добавление к среде 0-).-метиоиина (0,3%) и 1.-лизина (0„2%) повышает выход цефалоспорина С иа 40%. По-видимому, основная роль метнонииа' †'стимулятора образования цефалоспорпна — состоит в том, что аминокислота является источником серь) для биосиитеза молекулы аитввбввотввка. Добавление к среде бетаина ((Овз)вв)+.СНвСООН) пли близкого к нему холина ((СНз)в)в)+.СНКНаОН), в особенности одновременно с метнонином, стимулирует образование цев)алоспорпиа С. Крахмал и декстрпиы оказались лучшнмн псточнпнамн углерода в среде.
Механизм биосннтеза цефалоспорина Установлено, что в процессе развития С. асгелвотит наряду с цефалоспорином в. образуется пенициллин Х, причем 'биосинтез последнего идет тем же путем, что и образование изопенвщвллииа И в процессе биосинтеза бензилпенппвллниа. Следовательно, первичные стадии биосинтеза пенициллина я цефалоспорина иден» тичны. Дальнейшие исследования показали, что пенпцзллин И способен превращаться п цефалоспорин. Прп атом первьвм продуктом реакции является деацетоксицефалоспорин з~ НООС вЂ” СН вЂ” Вснв)в — СΠ— )вВН вЂ” СН вЂ” СН Снт ! ! ! )Яйт О=С вЂ” Н С вЂ” СН С~ ! СООН Дещетоввсице4ьввоеавзьви Затем было выяснено, что продуцент цефалоспорина образует фермент, гидроксилирующий деацетоксицефалоспорпн в деацетплцефалоспории, который в результате ацетилнрования ферментом ацетил-Ко-трансферазой превращается в цефалоспорпн С.
НООС СН ~( Нв)3 СО НН СН СН Снв ! ! ! ! юввв О=с — вч с — сн — ОН ! СООН Дювцсвввацефвввопворин Весь процесс механизма бпоспнтеза цефалоспорина С можно представить следующей схемой: Кетоглутарас АцетилсКоА и-кетояанпнновая кислота а;а-нчнноадипиновая кислота (Е-а-ААК) . г;цистенн з.-а-ААК-(.-цисзеин (Ез.тдипептил) (,-валин ).- и -А А Кс Е -цистеин- Р -валин ( ШЪ-тон нелтнл) Моноциклическнй )з-пактам Изопеницнлднн Х Пенициллин Х деацетокснцеФалоспорин з гидрокснлаза ДеацетилцеФапоспорнн КоА-ацез илтраис$ерзй ЦеФалосззорнн С Схема бносннтсза цеФелослорняа С П р и м е ч а н и е: И гопеннцилаин И соде)аттис в качестве бокового радикала остаток (,-а-няиноадипиновон кнслогм ((.-и-Адк).
~огда как пенициллин н содержит 0-и-ААК (образуется кузыурои С. асгеглояегя) хевлусинтетические аналоги цефалвспврнна В последнее время методом смешанного (онологпческого и химического) синтеза получено большое число (около 2б тыс) аналогов цефалоспорнна. Спектры биологического действия этих аналогов весьма разнообразны.
Мнопее вз этих соединений (25 — ЗО) имеют важное практическое (клиническое) значение. В результате химической модификации основного ядра цефалоспорннз — 7-амииоцефалоспорановой кислоты удалось получить ценные лечебные препараты. В.ЫН ' О !! Ы %Н ОССН е СИОН 7-аминоцефавоспоранооая несло са 7-Амнноцефалоспораповую кислоту легко получают в результате отщеплення остатка ам>шоаднпнновой кислоты от молекулы цефалоспорнна С под действием фермента ацилазы нлп химическим путем.
Модификация основного ядра цефалоспорина может происходить с двух сторон молекулы. Химическим пли биокаталнтическпм (под действием фермента эстеразы) путем можно отшепнть пра- О !1 вую анетокси( — ОС вЂ” СНа) группировку 7-аминоцефалоспорановой кислоты с образованием 7-аминодеззцетакспцефалоспораноной кислоты: соон 7-еминодееецетоеоюевееосоореаоаеа аисаоеа На основе 7-ампноцефалоспорановой и 7-ампнодезацетоксицефалоспораноной кислот удается получить большое число полусннзетяческих продуктов: цефалориднн, цефалотнн, цефалоглицнн, цефалекснн н др.: и:-со нн -ст ° + - сн„ ' соо!! цсйыпорнлнн сн со"нн ~Э ° — к , !нто.со — сна От ' 2 сооы !!сФалотнв г и — Сот!я' и! — !' о соон цсаакоьнщ он н;со.ьнг — ~ Нт Н ( соон Итйаяоясин Первые три соединения лабильны в кислых условиях среды, но способны подавлять развитие стафнлококков, образуюшпх пеинцпллиназу.
Цефалексни устойчив к кислотам н подавляет штаммы сгафвлококков, образуюшие пепициллиназу. В цефалоглициие боковая цепь молекулы такая же, как и у ампнциллина. Оба зти препарата активны в отношении грамотрицательных бактерий, В качестве примера ниже приведен антимикробный спектр це. фалоспорина. Антнмнкробный спектр нефалосоорнна Миараараинияи я я напоминая аонтимартиитя анпгийиюиияа. надиаяяаиита расы я иараатнанто.на, миттмя В!тср1ососск и руояепта Жорку!ососсна оитеиа . Сотупеоос!епсрл т!!рййеттот Витяыия опуттисеа Имаыт !а допит1ьоеое Вась ее!сй!и соп Ряеит!оттопсия оетияСпиаи . Боьлопели 5р.
0,001 — 0,05 0.01 — 0,1 0.50 — 1,0 0,10 — 1.0 0.10 — 0.40 2 — 50 более 100 2 — 10 Интерес к полусинтетнческнм антибиотикам 'значительно усилился во второй половине 60-х годов. В последнее время достигнуты боаыпие,успехи в получении пенных препаратов путем химической модификации многих естественно образующихся антибиотиков (табл. 67). Следует отметить, что полусннтетнческне антибиотики постепенно вытесняют многие биологически активные соединения, образуемые микроорганизмами. К настоящему времени получено около 60 — 70 тыс.
таких препаратов.' Таблица 87 Общее колнпеетао полуеинтетнчеекик антибиотиков !оо ВсИу, 1080) Че«ле преее- Клееееееюе при- менение Иехедеыа ееееаеетее Фуй(АГИЛЛИН (Гь)МЛ61ШХ) (Фугиллин, фумидил, фагопедин) Фумагиллнн — одни из немногих грцбных антибиотиков, относящихся к группе полпеновых антибиотиков, химическое строение которых определяется наличием системы сопряженных двойных связей. Фумагнллян — тетраен, т.
е. в его составе имеются четыре двойные связи: — СН=СНСН=СНСН=СНСН=СН— В 1960 г. была установлена структурпан Формула антибиотика: н,с сн, нсн,сн=с .сн, Осо1сн-сн1,соом Фуммипамн Пенициллин Цафалоепорнн Другие 8-унитам ы Тетрациклнны' . Аминогликотнды .. Рифамицин л4акролилы Линкомнцнн Хлорамфен икоа Аитрацаклин Бабочники Коумермицин-иоиобноинн Полиеноаые макроунам $'ркуеофульи ни 25 — 3ОООО 20 — 25000 1леОΠ— ЖХ10 -25ОО 2500-3000 ' МΠ— 2ООО 800 — 1000 - лево -500 200 — 400 200 — 400 2ОΠ— 3ОО 20Π— 3ОО ' 1ОО=ОО 30 — 35 25 — 30 Р 5 — 5 4 — 5 3-4 2 — 3 1 1 1 — 2 ! — 2 1 — 2 Фумагнллнн образуется культурой Лзрегп11(из (мигала!иэ.
Впервые антибиотик был описан Хансоном и Иблом в 1949 г:, выделен нз культуры гриба Мак Коуэном с сотрудниками в 1951 г., а затем Ашешовым с соавторами в 1952 г. Антибиотик обладает протпвоамебным действием, ои также активен против бактерпофага стафплококка. Фумагнллин практически не действует на бактерии и грибы. Есть указания иа то, что фумагпллин обладает широким спектром противоопухолевого действия и значительной активностью. Нетокспческке дозы антибиотика (5 мг(кг в сут) полностью разрушали клетки асцптного рака Эрлиха, сильно угнетали рост саркомы й)А 387 и др.
В коицеитраипях !Π— 100 мкг(мл и выше антибиотик оказывает подавляющее действие на рост и размножение опухолевых клеток аспитиой формы и лнмфолимы 5)КД.у. В 1956 г. Беккер с сотрудниками выделила отечественный штамм Лзр. (ит(йайи и разработала среду для бносиитеза антибиотика. В состав среды входят кукурузный экстракт и крахмал. Среда позволяет получать в условиях аэрпрусмых аппаратов до ГВО ед/мл фумагиллниа. Антибиотик выделяют иэ культуральной жидкости экстракцией хлороформом илн бутнлацетатом с последующей очисткой методом кристаллизации пз соответствующих растворителей.
В последнее время разработан способ выделения антибиотика путем осаждения его кислотой с последующей пере- кристаллизацией нз органического растворителя. Фумагнллпн находит прямененпе для лечения амебиоза и для профичактики ноземы («поноса») нчел, вызываемой Коэета ар(э, а также при лечеянн шелковичных червей. Антибиотик слабо токспчен. ГРИЗЕОФУЛЬВИН (ОЮВЕОГЮ(У1М) (Гризовин, фульвицнн, фульцин, грнфульвпн) Гризеофульвин относится к группе кпслородсодержащих гетероцнклическнх соединений. Антибиотик образуется плесневымн грибами из рода Реп1сй!шт (Р.
агИсае, Р. пгйг1сапэ, Р. гпЫг(сЫ и др.). Установлено строение грнзеофульвнна, молекула которого имеет следующую структуру: Нэс Гвнмофглыин Важное значение в процессе бносинтеза молекулы гризеофульвина имеет хлорпрование. Подавление реакции хлорирования приводит к образованию гризеофеиона С, который в процессе хлорпро- Грнтеофенопсь Н-П!-тт ОЫ Грныофенониг и Ст, ИГ П Гризеофульвин получают в промышленных условиях при развитии гриба Р. игйсае (синоним Р. РпггНит) в глубинных условиях в среде, содержащей кукурузный экстракт, лзктозу, КНтРОг и КС!.
Стимуляция образования антибиотика наблюдается при добавке к среде виннокислого аммония. В СССР для получения гризеофульвниа используется Р. л(йгг'- гапю который в процессе развития не образует весьма токсичного патулина. Антибиотик обладает высокой биологической активностью против грибов. имеющих хитиновую оболочку. вызывая у них ненормальный рост с характерным закручиванием. Антныннробныа спектр грнтеофульпнна ЛГ иииаььиаи «аиьиитрпгтььь аиьпаеааиииа, паеиааиьааая аасаь аиба, италии 0,22 — 0,24 0,40 — 0,46 0,36 — 0.42 О,!4 — О,!8 25 — 30 М! огогрдгггог гонга МьггоараГнгп агайиалй Е рИетьпорйугоо ггосамиат Тга Лорау! оо гибггььп йрупж патогенные грибы Гризеофульвпн — мало токсичный препарат, Антибиотик оказался хорошим'средством против стригущего лишая„вызываемого грибом Тггсйорйу!оп гггЬгггт.
Он проявляет положительное действие при лечении ряда кожных заболеваний и болезней ногтей. Гризеофульвин — эффективный препарат для борьбы с мучнистой росой клубники, огурцов, с возбудителем увядания цитрусовых; он проявляет биологическое действие против возбудителя килы капусты. В связи с широким применением гризеофульвина на практике интерес к нему за последнее время значительно возрос. ТРИХОТЕНИН (Т)г! СНОТНЕС! Ы) Антибиотик трнхотецнн впервые получен гРримзноьг и Моррисом в 1948 г.
Трихотецин образуется одним из штаммов плесиевого гриба ТггсЬо(Ьесгпт гозеилг (гриб широко распространен в природе н его легко можно выделить из различных растительных остатков). 340 ванна превращается в грнзеофенои В; последний в результате метилирования переходит в гризеофенон А, а затем в грязеофульвин: . Антагонистические свойства' Тг. газеигп были известны. почти :шестьдесят лет назад, однако антибнотнческое вещество было вы'делено спустя почти четыре десятилетия. Тг.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
