Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 66
Текст из файла (страница 66)
Рвфамнцнн 5Ч имеет низкую токсичность. Основа механизма бнологнческага действия рнфамнцннав н прежде всего рнфамнцнна ВЧ вЂ” подавление бактериальной РНК- полнмеразы. В результате химической модификации рнфамнцнна ВЧ удалось получнть полусннтетнческнй препарат рнфампнцнн (рнмактан) с более ценными свойствами по сравнению с нсхадпым антибнотнком. В молекуле ряфампнцнна атом водорода (й) замешен ;(см. формулу рнфамнцнна 5Ч) на — СН=»ч — Ы М вЂ” СН, сн, сн, и сн, сн,н ' сн» сн н, а Рифамиции О Рифамиции В снз снз н нз нз сн сн сн, о Рифамицнн ЯЪ' к-н Рнфамнцнн 3 Рифампицин / — Х к--снс н — и и — сн, Сзрухтура различных форм рифамицина Рифампицин — один из наиболее ценных антибиотических препаратов, применяемых в медицинской практике в последние годы.
Завершая рассмотрение антибиотиков, образуемых группой актиномицетов, необходимо остановиться на вопросе о том, где и как образуются эти биологически активные вещества. Большое внимание этим вопросам уделено польскими учеными во главе с В. Курыловичем. Изучая изменения, происходящие на поверхности и в ультраструктуре мицелия некоторых актиномицетов, образующих антибиотики, основное внимание обращалось на определенную роль различных клеточных структур в процессах образования, накопления н выделения антибиотиков. Для изучения определенного вила актномицета использовались два штамма: высокоактивный и малоактивный продуценты антибиотика.
Как показали наблюдения поверхности мицелия актиномнцетов с помощью сканнируюшего микроскопа, на гифах мицелия встречаются различных форм утолщения, выпячивания и деформации. Так, на поверхности мицелия Яг. егузлгеиз, Яг. аигео)асзепз, Яг. рзпасеиз наблюдаются аморфные пузырьки илн сферические субструктуры, причем в большем числе эти образования обнаруживаются у высокопродуктивных штаммов (рис. 47. 48).
На поверхности мицелия штамма 51г. поигзез, образующего кандистин, электрон-плотные аморфные субструктуры имеют сходство с кристаллами различной формы и различного размера (рис. 49). Этн субструктуры смываются при обработке мицелия метанолом, Рне 47. Веянкулярнме субструктуры нп поеерлностн мнпелкя дггсргоп~усег апгео~асгеги яысокопродунтнпного штамма (по Кшу!опик е1 и1., 1974). уввлввввпв в те ПОП рвв Спектрофотометрический анализ полученного раствора метанола в ультрафиолетовом спектре идентичен раствору стандарта кандистина.
У продуцента тетрациклина Яг. аитео7ас1епз в процессе развития и образовании антибиотика на поверхности мицелия образуютси субструктуры размером 3000 — 6000 нм, причем образование этих субструктур тесно связано с биосинтезом тетрациклина. 395 Рис. 48. Вспучиванив на гифак амер!оганова питео/ас!спа высоко продуктивного гптвмма (по Квгу!он!си в! а!., !974!. Уееевеееие е 15000 рее Таким образом, по мнению Курыловича и др.
(1974), биосинтез антибиотиков высокопродуктивными штаммами актиномицетов может быть связан с образованием в клетках многочисленных мембранных структур типа мезосом, трубочек и «цистерна !рис. 50). Наблюдения ультраструктуры Яг. пгпасеиз — продуцента виомицина — дает основание полагать, что антибиотик образуется на 306 Риш 49, Мицепий аысокопродуктиаиого штамма хвер1отусез поисзес, покрытый субструктурами 1по Косу!омыв е1 а1., !974). увелнввннв в !ОЕОО рнв внешней поверхности клеточной мембраны и аккумулируется между мембраной н клеточной стенкой, откуда выделяется на наружную сторону клетки. Проведенные под руководством Курыловича наблюдения об. рааования антибиотических веществ актиномицетами и их выделения иа клетки и выводы, которые они делают, имеют большой научный интерес.
307 ,Рвс. бб. В1ембраиные структуры тапа трубочек (каналов) в клетках вы- сокопродуктивного штамма КГгерГотусеа ашеогосгепь, Уаелвчеана а 00000 раа АНТИБИОТИКИ, ОБРАЗУЕМЫЕ ГРИБАМИ И ЛИШАЙНИКАМИ Глава Огромная группа организмов, принадлежащих к грибам, абравует большое число (более !!50) разнообразных антибиотических веществ, отдельные представители которых завоевали всеобщее признание в качестве лечебных средств.
Основная же часть грибных антибиотиков не нашла еще практического применения главным образом в силу своей высокой токсичности. Поэтому мы рассмотрим ограниченное число антибиотиков, образуемых некоторыми видами грибов, а именно: пенициллин, цефалоспорин, гризеофульвнн, трихотецин, фумагиллин и др., нашедших применение в медицинской и сельскохозяйственной практике. ПЕНИЦИЛЛИН (РЕ!ч!С!Шй!) Известныи английский бактериолог Александр Флеминг опуб. ликовал в !929 г. сообщение о литическом действии зеленой плесени на стафилококки. Флеминг выделил гриб, который оказался РегПссПшт ао(а!игп, и установил, что культуральная жидкостьзтой плесени способна оказывать антибактериальное действие по отношению к патогенным коккам. Культуральная жидкость гриба, содержащая антибактериальное вещество, названа Флемингом пенициллином.
Попытки Флеминга выделить активное начало, образуемое Ретс!!Пщп, не увенчались успехом. Несмотря на это, Флеминг указал на перспективы практического применения обнаруженного цм фактора. Спустя примерно десять лет после сообщения Флеминга пенициллин начал изучать Чейн. Он был убежден, что зто вещество— фермент. В 1940 г. Флори и Чейн получили индивидуальное соединение пенициллина, который оказался не ферментом, а низкомолекулярным веществом. Об антагонистических свойствах зеленой плесени (РепгсПНит) было известно задолго до наблюдений Флеминга. Еще в глубокой древности индейцы из племени майа использовали зеленую плесень, выращенную на зернах кукурузь>, для лечения ран.
Философ, 309 врач и естествоиспытатель Абу-Али Ибн-Сина (Авиценна)' рекомендовал использовать плесень при гнойных заболеваниях. В русской народной медицине с давних времен применялисьдля лечения ран присыпки, состоящие из зеленой плесени. В работах русских ученых Манассеина и Полотебнова в 1871— 1872 гг. указывалось на отношение Реп!сИ(ит д1аисит к разным бактериям.
Полотебнов впервые в научно-клинической обстановке изучил применение зеленой плесени, показав при этом практически ценные результаты. Манассеин установил, что молодая культура плесени подавляет рост некоторых бактерий. В !877 г. русский врач Лебединский доложил о подавлении плесенью бактерий желудочно-кишечного тракта. Английский физик Тиндаль описал в !876 г. способность Реп!с!!!!ит подавлять бактерии, находящиеся в жидкости, но объяснял он это явление чисто физическими причинами. Таким образом, приведенные данные показывают, что человечество на разных уровнях своего развития знало о целебных свойствах зеленой плесени.
Однако эти сведения носили разрозненный характер и'касались лишь воздействия самого гриба на микроорганизмы. В то время не могло быть и речи о выделении и изучении активного начала, образуемого плесенью. И только после 1940 г., когда Флори и Чейн получили препарат (пенициллин) в очищенном виде, появился широкий научный интерес к этому антибиотическому веществу.
Изучение пенициллина в Советском Союзе было начато 3. В. Ермольевой. В 1942 г. под ее руководством в лаборатории биохимии микробов Всесоюзного института экспериментальной медицины в Москве был получен первын отечественный пенициллин в крустозин, сыгравший огромную роль в спасении жизней воинов Советской Армии, раненных на полях сражений Великой Отечественной войны. В январе 1944 г. Москву посетила группа иностранных ученых, среди которых был профессор Флори, привезший с собой английский штамм продуцента пенициллина. Сравнение двух штаммов (советского и английского) показало, что советский штамм образует 28 ед/мл, а английский — 20 ед/мл.
После того как было установлено, что пенициллцн обладает мощными лечебными свойствами, начались интенсивные поиски продуцентов этого антибиотика. В результате большого числа работ удалось установить, что пенициллин могут образовывать многие виды Реп!с!Иит (Р. сйгувойепит, Р. Ьгеп!сотрас!ит, Р. и!йт!сапв, Р. 1игЬа!ит, Р. в!есй!!, Р. сагу!ор/й!ит), а также некоторые виды Аврегд!!!ив (Авр.
/!авив, Авр. /!ашрев, Авр. /апив, Авр. п(т/и!апв и др.). Есть указания, что пенициллия образуется также термофильным организмом Ма!Ьгапсй!а ри!сйе!!а. Первые выделенные из естественных субстратов штаммы Реп!- ' Авиценна — таджик по национальности„ умер в возрасте 57 лет (980— !037). Похоронен Авиценна в Хамадане (Иран). 310 и!)Йит как наиболее актинные продуценты пенициллина образовывали не более 20 единиц (12 мкг) антибиотика на 1 мл культуральной жидкости. Даже промышленное производство этого ценнейшего препарата было начато при активности культуральной жидкости не выше 30 мкг/мл или 50 ед/мл. Насколько низка эта активность, можно судить по тому факту, что в настоящее время в промышленных условиях получают культуральные жидкости с содержанием пенициллина более 15000 ед/мл, а отдельные штаммы способны синтезировать до 25 тыс.
ед/мл. Получение высоких выходов антибиотика достигнуто в результате изучения условий его образования и селекции наиболее активных штаммов продуцента пенициллина. Условия образования пенициллина Пенициллин относится к группе р-лактамных антибиотиков. В последние годы установлено, что антибиотики этой группы образуются не только плесневыми грибами, но и некоторыми видами актииомицетоа и собственно бактерий. Получение пенициллина — замечательная веха в развитии микробиологии, химии и медицины. С производством этого антибиотика связано создание вначале довольно скромной, а затем весьма мощной антибиотической промышленности. В течение ряда лет пенициллин получали путем выращивания гриба в стеклянных матрацах на жидкой питательной среде.
Это создавало огромные трудности в поддержании стерильности при засевах каждого матраца и требовало большой затраты рабочей силы. Учитывая, что выход антибиотика составлял всею несколько десятков единиц на 1 мл среды, себестоимость пенициллина была чрезвычайно высокой. Так, например, стоимость 1 кг пенициллина в США, как отмечал в 1959 г. Гольдберг, составляла в 1943 г. 227 270 долларов, а в !953 г. — всего 169 долларов, т. е. за 10 лет стоимость 1 кг пенициллина снизилась более чем в !340 раз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
