Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 61
Текст из файла (страница 61)
Вместе с тем такие бесплазмидные штампы стрептомицетов способны синтезировать ферменты (в частности, аминофеноксазиионсннтегазу), которые принимают участие в образовании хромафора актиномицина, но они не образуют из триптофана метилоксиантраниловую кислоту. Бесплазмндные штаммы не способны также включать в молекулу актиномицина метилоксиантраниловую кислоту, добавленную к среде. Механизм действия актниомнцниов Актиномицины подавляют в клетке синтез РНК в результате образования комплекса с ДНК-матрицей. Установлено, что антибиотик препятствует продвижению РНК-полимеразы вдоль ДНК- матрицы. В образовавшемся комплексе актиномицин — ДНК пептидная часть молекулы антибиотика размещается в малой борозде двойной спирали ДНК. Имеются указания и на другой механизм действия актиномицинов.
Под действием ферментов клетки антибиотик превращается в свободный радикал, способный вызывать изменения белков мембран. В результате этого происходит нарушение транспортных функций мембран и, в конечном счете, гибель клеток. В медицинской практике находят применение пока лишь два типа актиномнцинов: актииомицин П (препараты космоген и дактиномиции) и некоторые препараты актиномицина С (саннамицин, актиномицин, хризомаллин, аурантин). Препараты актнномицина Р эффективны при лечении рака Вильямса„эмбриональнойрадомиосаркомы. Препараты актиномицина С применяются прилечении лейкозов, лимфогранулематоза, рака янчников.
Однако высокая токсичность актиномицннов оказывается весьма ограничивающим фактором. Получение в процессе направленного биосинтеза новых форм актиномицинов, обладающих антиопухолевыми свойствами и вместе с тем пониженной токсичностью, имеет существенное практическое значение. МА КРОЛ ИДЫ Исследователи проявляют большой интерес к антибактериальным продуктам метаболизма различных видов актиномицетов, имеющим слабощелочные свойства и большую молекулярную массу. Вудвард в 1957 г. назвал эту группу соединений макролидами. Антибиотики-макролиды характеризуются наличием в их молекулах макроциклического лактонного кольца, связанного с одним или несколькими углеводными остатками. Углеводными остатками обычно являются амииосахара. В группу макролндных антибиотиков входит значительное число (около 100) соединений, из которых наиболее хорошо изучены пикромицин, эритромицин, магнамицин, метимнцин, спирамицин, олеандомицин и др.
Группа макролидных антибиотиков в основном подавляет развитие грамположительных бактерий; некоторые из них подавляют развитие грибов и грамотрицательных форм бактерий. Многие соединения этой группы оказывают бактериостатическое действие в отношении устойчивых форм бактерий к таким широко используе- 278 мым аитибиотикам, как стрептомицин, пенициллин, тетрациклины, что имеет существенное практическое значение. Антибиотики-макролиды находят применение в качестве резервных антибиотиков цри лечении ряда заболеваний, вызываемых возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. Микроорганизмы, чувствительные к макролидным антибиотикам, образуют устойчивые к ним формы.
Для появления резистеитных форм обычно требуется значительное число пересевав культур в среды с постепенно возрастающим количеством антибиотика. По биологическому действию антибиотики-макролиды делятся на две группы. Вещества первой группы (эритромицин, олеандомицин, магиамицин, тилозин и др.) обладают звачительной бактерпостатической активностью по отношению к большинству грамположительных бактерий, но, как правило, слабо действуют на грибы. Ко второй группе относятся филипин, пимарицин и другие соединения, в состав которых входят сопряженные полиеиовые системы.
Антибиотики второй группы характеризуются значительной антнгрнбиой активностью и мало влияют на рост бактерий. Мы не имеем возможности остановиться на рассмотрениимногих представителей этой большой группы антибиотиков, поэтому рассмотрим лишь некоторые, имеющие наиболее важное значение. эритромицины (еиттнйОйтуснчэ) (Илотыцын, арыцыц, арнтроцнн, пантоцнцнн) В группу эритромиципов входят макролидные антибиотики, близкие по строению и свойствам. Сюда относятся эритромицин А (илотицин), эритромицин В и эритромицин С. Впервые эритромицин А (илотицин) получен из культуральной жидкости Яг. егу(йгеиа, выделенного из образца почв Филиппин Мак Гуире н другими в 1952 г.
Зритромицин В как кристаллический антибиотик был описан в 1954 г. так же, как продукт жизнедеятельности Яг. егу1йгепз. После извлечения из маточного раствора эритромпцина А и эритромнцина В в нем был обнаружен третий антибиотик — эрптромицив С. Возможно, что эритромицин В следует рассматривать как предшественник бпосинтеза эритромяцииа А. Эти формы антибиотиков разделяются методом бумаитной хро'матографии. Свойства эритромицина В идентичны свойствам эритромицииа А однако антибактериальная активность первого на 15 — 259р ниже активности второго и вместе с тем эритромицин В обладает почти в 2 раза более высокой токсичностью.
Механизм биологического действия рассматриваемых антибиотиков обусловлен подавлением трансляции в процессе биосинтеза молекулы белка, связаниого с 50 $-субединицей рибосом. В присутствии полиуридииовой кислоты как матрпкса эритромицкн подавляет синтез ди- и три-пептидов.
зозамин нз но но нзс ияоза Эритромицин А К настоящему времени установлено также строение эритромицина В и эритромнцина С. Эритромицин В отличается от эрнтромицина А тем, что в положении 12 находится Н вместо ОН эритромицина А. нз~ бонз азазамин снз ноно н,с иаароза снз Эритромицизз С Зритромицин С отличается от эритромицина А тем, что содержит вместо кладииозы остаток другого нейтрального углевода — мика- розы. Условия биосинтеза эритромицина Эритромицин образуется только биологическим путем в результате биосинтеза. Методом селекции активных штаммов Иг. егу2Ьгеиз получены продуценты, образующие не менее 2000 мкг/мл антибиотика. Условия биосинтеза эритромицина, как и других антибиотиков, зависят от состава питательных сред, различных ,специфических стимуляторов биосинтеза, температуры и аэрации культуры.
В качестве среды для образования эритромицнна может быть использована кукурузная среда (%): Кукурузный экстракт..... 0,50 Сульфат вммонии....... 0,30 Глюкозе........... 2,00 Хлористый ивтрий ...... 0,25 Углекислый кальций ..... 0,50 Жир квшвлоти........ 0,30 ввм ~ ып температура ктвьткеировакии.
С'С те ) м ~ ~ ее ~ м ~ ~ те ~ ы Коицеитрапи и аритромицмиа е среде т мктвма Арвхисовви Сосен и Кукурузнвн 100,7 108,0 467 йи6 525 655 305 463 552 122,1 135.0 430 485 465 ' Отаошеаке содержаиии аритромкиииа при ЗС'С к содержаиию арииюмииииа при ЗВ'С Влияние температуры культивирования различных штаммов Жг. егдИгеиз на процесс биосинтеза антибиотика зависит от состава среды и от свойств штамма.
Так, например, на соевой или арахисовой средах развитие актнномицета несколько замедляется но сравнению с кукурузной средой. Для первых двух сред повышение температуры культивирования актиномицета до 34'С приводит к некоторому повышению биоснитеза эритромицина. Такое же повышение температуры при культивировании актиномицета на кукурузной среде снижает уровень биосинтеза антибиотика. Таблица 71 Влнинне температуры культивировании рвэиык штиммон Ягер1отдсев есд1асыи ив биосинтез вритромииинв Различные штаммы также по-разному реагируют на изменение температуры культивирования актиномицета на одной и той же среде (табл.
71). Лактонная часть молекулы зритромицииа (см. формулу эрптромицина А) состоит из метилнрованной углеродной цепи, структура которой указывает на возможное участие пропионовой кислоты прн биосинтезе этого антибиотика. Действительно, добавление к культуральной жидкости актиномицета пропионовой кислоты, пропилового спирта или пропиоиамнда повышает образование эритромицииа.
Этому способствуют также добавки к среде уксусной и муравьиной кислот. При добавке ацетата максимум образования антибиотика повышается на 27%, в случае формиата — на 84%, а в случае пропионата — на 129% по сравнению с результатами, полученными на средах без добавки этих солей. Повышение процесса биосннтеза антибиотика не сопровождается увеличением накопления биомассы актиномицета, что указывает на специфическое действие названных веществ на процесс биосинтеза эритромицина. Биосинтез молекулы эритромицина культурой 51г. егугйгеиз связан с образованием специфической киназы, активярующей пропионовую кислоту, которая участвует в синтезе эритронолнда— продукта конденсации остатков пропионовой кислоты. В процессе развития Яг.
егу!пгеиз биосинтез антибиотика обусловлен бесперебойным течением окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты в уксусную. При торможении окислительного декарбоксилнрования пировииоградной кислоты подавляется процесс окисления ацетальдегида (СНзСНО) в уксусную кислоту (СНзСООН), в результате чего биосинтез эритромицина почти полностью прекращается. Использование в экспериментах меченой пропиоиовой кислоты показало, что в биосинтезе эритромицина имеет место ацетатнопропионатный механизм.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
