Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 59
Текст из файла (страница 59)
Возможно, хлорамфеникол блокирует ферментативные системы организма, участвующие в биосинтезе антибиотика. При культивировании актиномицета в среде, не содержащей ионы хлора, вместо хлорамфеникола происходит синтез его аналогов, у которых днхлорвцетнльная группа заменена остатком уксусной, пропионовой,масляной нли валерьяновой кислот. Химическая природа хлорамфеннкола и его синтез В результате изучения химического строения хлорамфеникола удалось установить его структурную формулу, которая оказалась ие слишком сложной — зто 0-треп-1-(п-нитрофенол)-2-двхлорацетиламинопропан-1-3-дпол.
он н ! ! о,н ' х с — с — сн,он ! и ннсоснс~, н ннсоснс~ ! ! оан ~ ~ с — с — сн он — ! ! он н Ь-крее-хлорамфеиикол Рмрео-хлорамфеиикал Антибиотик, образуюшнйся в процессе биосинтеза, является О-треп-формой. Следует подчеркнуть, что антибиотические свойства хлорамфеникола в большой степени зависят от пространственной конфигурации молекулы. Например, 1-треп-изомер не обладает биологической активностью.
Вскоре после выяснения химического строения хлорамфеникола был осуществлен его хвмическнй синтез. Синтез произведен независимо друг от друга в Соединенных Штатах Америки (Соп1гоп11з е1 а1., 1949) и в Советском Союзе (Авт. сввд. СССР, 1950). Это был первый пример химического синтеза антибиотика„осуществляемого в промышленных масштабах. В настоящее время хлорамфеникол получают только путем химического синтеза.
Однако прн химическом синтезе получаетси рацемический пренарат, т. е. соединение, содержащее 1.-трео- и О-трео-формы хлорамфеникола. Рацемическнй препарат, синтезированный советскими учеными, получил название сннтомицина. При соответствующих методах рацемический продукт хлорамфеникола удается разделить на (.-треп- и О-треп-изомеры.
О-треоизомер хлорамфеникола получил название левомицетина, Антибнотвческие свойства хлорамфеникола Хлорамфенякол обладает бактериостатическкм действием в отношении многих видов грамположительных и грамотрицательных бактерий. Он подавляет развитие бактерий, относящихся к родам АегоЬас1ег, Яарйй(ососсиз, Ягер1ососсиз, Ир1ососсиз, Рго1еиз, Бас111из, )г1Ьгю и др., подавляет также развитие рпккетсий, в том числе риккетснй сыпного тифа, и некоторых крупных вирусов (возбудителей трахомы, венерической лимфогрануломы, атнпнческой пневмонии и др.). Некоторые мвкроорганизмы способны приобретать устойчивость к хлорамфениколу, но резистентность развивается довольно медленно и, по существу, не имеет практического значения.
Хлорамфеникол подавляет формы бактерий, устойчивые к пенициллину и стрептомицину. Применение хлорамфеннкола Хлорамфеникол имеет широкий спектр биологического действия, что позволило активно применить его в медицинской практике. Антибиотнк — специфическое средство лечения брюшного тифа и паратифов, дизентерии, бруцеллеза, токсической диспепсии, трахомы и других заболеваний. Синтомнцин с большим успехом применяется при лечении бацнллярной дизентерии у детей.
При приеме через рот он хорошо всасывается и поступает в кровь и в тканевые жидкости. АКТИНОй4ИЦИНЫ (АСТ!ИОМУС1И$) Актнномицин принадлежит к числу первых антибиотиков актиномицетного происхождения, полученных в кристаллическом виде. Он был открыт н частично изучен Ваксманом и Вудруфом еще в 1940 г. Этими же авторами антибиотик, выделенный нз культу- ральной жидкости Б1гер1огпусез ап11Ь1о11еиз, был назван а к т и н омицином.
Актиномицин — красно-оранжевое вещество с высоком антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий н в меньшей степени активен по отношению к грамотрицательным бактериям. Открытие актиномицина и получение его в кристаллическом виде в 40-х годах не привлекло к себе большого внимания, так как антибиотик был чрезвычайно токсичным в отношении экспериментальных животных. Однако спустя примерно 15 лет после открытия актиномицина, (впоследствии актиномицнн А), интерес к нему значительно возрос.
Было установлено, что антибиотик образуется различными видами актиномицетов и что зто не едикственное соединение, а боль- шая группа близких по своим свойствам антибиотических.веществ, часть из которых обладает противоопухолевым действием. В качестве продуцентов актиномицинов описано. около 20 видов актиномицетов: Яп апЕЬш11сия, Яг. сйгуяота11ия, Яг. 11аоия, Яг.
)1аоео1ия, 51г. рагоия, Яг. рагои1ия, Яг. йг1яеия, Яг. )гаМае, Яг. те!апосйготойепея и др.„а также некоторые аиды микромоносиора и Ас11пор1апея. Брокман в 1949 — 1950 гг. выделил нз культуры юг. спгуяота1- 1ия актнномицин С. Затем он же с сотрудниками в !952 г. описал актиномицнн Х. В 1954 г. Манакер с соавторами выделил актиномицин 0 из культуры одного штамма актиномицета. К настоящему времени выделено и описано более 100 различных актиномицинов, однако установлено, что многие препараты, имеющие различные названия, являются одними и теми же соединениями. Следует отметить, что образование различных типов актиномицинов в процессе развития актиномицетов зависит от вида (штамма) продуцента, состава среды, на которой он развивается, и от времени культивирования. В процессе биосинтеза образуются не единичные актиномицииы, а смеси этих антибиотиков.
Все актиномицины принадлежат к группе очень сходных между собой хромапептидов, состоящих из феноксазиновой хромафорпой группировки (одинаковой для всех актиномицинов) и двух депснпептидных боковых цепей, являющихся, как правило, пентапептндами. Каждый полипептид содержит лактонный цикл, образуемый гндроксильной группой (.-треонина, который входит в состав всех актиномнцинов, н карбоксилом С-концевой аминокислоты.
Раскрытие лактонного цикла в молекуле антибиотика приводит к потере его биологической активности. Разнообразие типов актииомицннов обусловлено различием аминокислотного состава их полипептидных цепочек. У всех известных к настоящему времени актиномицинов в первом положении от хромофорной части молекулы находятся два остатка (.-треонина. Наиболее лабильно второе и третье положеяия от гетероцикла. Во втором положении могут быть 0-аминокислоты; 0-валин (актиномлцпны А, В, С~) или 0-аллоизолейцин (актиномицины Сь С,, Е) или их сочетания (актиномицины Сь Гь Гя).
В третьем положении могут быть (.-пролив (актиномицины Сь Сь См 0 и др.), гидроксипролнн (актиномицины А, В), (.-кетопролин (актиномицины Ам Вм ХД, саркозин (актиномицины Ам В, и др.). В четвертом положении всегда два остатка саркозина н в пятом — два остатка (.-И-метилвалина. В состав актиномицинов могут входить следующие аминокислоты: (.-треонин, 0-валин, Е-пролив, саркозин, й(-метил-(.-валин, 0-аллоизолейцин, И-метилизолейцнн, гидроксипролин и кетопролин.
Но в молекуле актиномицинов не встречаются (.-алании,(.-аргинин, ).-цистеин, (.-гистидин, (.-лейцин, (.-лизин, (.-метионин, (.-фенилаланин и некоторые другие аминокислоты. Лля актиномицина 0 (С~) предложена следующая структурная формула: 270 =о- — — — -о=с Н-Х-мотил- Н валин НС 5 — снт н,с — н -4 $ свркозии Нт 4 Нас ! сне„тнтс — Ч снт нтс, н-снт н с-н В -валил сн, т сн,1 -сн Йс-с Снз сн, ~ =«~ т.-треоиии 1 — н 1 н — с с ! сн, 1н нн сн, С=о нт Актииомиции П (С1) Броиман с сотрудниками осуществил полнын синтез аитнномицнна С,; препарат оказался идентичным природному актиномицину. Образование антиномицинов Как уже отмечалось, актиномицины могут образовываться различными видами актнномицетов, мииромоноспора и актиноплана, которые обычно синтезируют несколько типов актиномицинов.
ВМесте с тем довольно часто наблюдается образование различных аятиномицннов одним видом микроорганизма. Это явление связано, с одной стороны, с биасинтетичесиими особенностями актиномнцета, а с другой — с условиями культивирования организма. Последнее имеет важное значение с точки зрения управления процес- сами бносинтеза. (тис. 44. Относительное процентное содержание компонентов в препарате актиномнципа, образуемого культурой Б(гер(отупел опльюясиа 3720, выросшей иа среде, сопержашей глюкозу и глутамнновую кислоту (цо мга)гзшап е( а(м 1958: à — компонент А.
т — компонент Аго, 3 — компонент Ао М аасамалф наа конце«- трап«к атрантааа, мкгтмл Максима«анан конценерац«н «Г- рантмпа. мнгдал ма мала«на оном«оса. мг% Макснмальпан биомасса, нгне Истоапнкн лаоса 805 815 795 805 7РО 1.-Лейпин Саркозпи ))-).-вргпнии 1)-1.-перин . ()-(.-гнстидин 650 70 1ОО 70 20 20 РО 0 0 О 0 820 935 1)ЗЭ 900 800 600 К)т'Оз ((ЧНЕ)«5О, Пептой Гликокоп 1;пролпн 1)- (.-налип Образование различных компонентов в актиномициновом комплексе ~~ бб меняется по ходу развития 5(г. апИНоМаз (рис. В б лг' 44). Так, с увелачеиием времени культивирования " 70 образование компонента ае 1 А,т возрастает до 70— О о0% и более от общего б 4 б б 7 б У йу к,„иче„на антибиотика в бремя купы~тиба рсбания, сиггг среде, компонента Аг об- разуется до б')о и Ач— '(оичгнпРииил агигиномиг(ини,мкг~ гг до )О о0~У На стадиях развития Яг.
ап6Ь(о((сиз способен образовывать актиномицин В (до 30 мкг/мл). На более поздних стадиях развития образуется комплекс А-типа (до 30— 150 мкг/мл). Биосинтез актиномицинов происходит прн развитии актииомицетов как иа синтетических, так и на натуральных средах неопределенного состава. Однако лучшее образование этих антибиотиков происходит в средах„ содержащих в качестве источников азота иитраты.
Прн наличии в среде аммонийных источников азота или пептона биосинтез актиномицинов резко снижается. Б этой связи представляют интерес данные о влиянии различных источников азота на образование аурантииа, относящегося к актиномицииам. Различные источники азота, в том числе н аминокислоты, являющггеся единственными источниками азота в среде, тоб цо 59 Рост актиномицета и вйразовнвие аурантина в присутствии рананчпык источников азота (по Нефелоной н Несмеинопой, 1966) обеспечивают хороший рост актиномицета. Но лишь нитрат калия ' способствует высокому уровню биосинтеза аурантина (табл. 69). Продуцент аурантина может развиваться на синтетической среде, содержащей 0-).-валин в качестве единственного источника азота, однако образования антибиотика при этом также не происхо- дит. Биосинтез антибиотика наблюдается в том случае, если одновременно с валином в среде присутствует Коз.
В относительно небольшом количестве аурантин может сиитеаироваться также и в том случае, если в среде в качестве единственного источника азота имеется ь-глутамнновая, Е-аспарагииовая кислоты, глицин или а- и б-алании, т. е. те аминокислоты, которые активнее других вовлекаются в обмен веществ актиномицета — продуцента этого антибиотика. Аурантин способен в больших количествах синтезироватьсями' целием актиномицета в возрасте 36 ч. Интересно, что такой мицелий, перенесенный в среду, не содержащую фосфора, синтезирует антибиотик в том же количестве, что и в обычных условиях; 24-часобой мицелий биосинтез аурантина в отсутствие фосфора не осуществляет. Состав среды для культивирования актиномицета оказывает существенное влияние на биосинтез того или другого актиномицина, на соотношение различных форм актиномицинов по ходу развития актиномицета.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
