Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 58
Текст из файла (страница 58)
Изучение закономерностей физиологических и биохимических особенностей организма позволяет управлять его биосинтетической активностью (см. гл. 11). 262 СТО~ 5,0 7,5 10.0 12,0 15,0 20,0 40.0 АИ!405 О,О 1,0 10,0 20 О 40,0 12 5 9 9 9,0 В,В 7.0 9,2 1,00 0,96 0,94 0,93 0,96 6,88 9?,4 90,0 45,7 18.6 11,2 ?,8 1.00 0,99 0,99 0.87 0,92 1,01 Тетрациклин по своим свойствам мало отличается от хлортетрациклнна н окснтетрацнклина, но тетрациклин лучше растворим н более устойчив По антибактериальным свойствам зги антибиотики близки между собой, но их биологическая активность имеет . некоторые различия. Изучение )п кйго антибактериальной активности трех тетрациклиновых антибиотиков (хлортетрациклин, окситетрациклин и тетрацнклин) по отношению к 1!08 свежевыделенным от больных штаммов бактерий методом бумажных дисков, смоченных антибиотиками в концентрации 10 мкг/мл, показало (табл.
68), что тетрациклин при действии в обычных концентрациях — бактериостатический антибиотик. Однако увеличение концентрации антибиотика в десятки раз приводит к бактерицидному эффекту. Таблица 56 Сравнительная характеристика антибнотических свойств хлортетрацнклнна, окситетрациклина и тетрацнклина в опытах !и и1!го (по Кос!т, 1955) Колдовство штаммов. ат ш т шв и Число ивуаасммт штаммов Вид мизроба овсатат радвилвау Фармакологические свойства тетрациклина близки другим тетрациклиновым антибиотикам. Установлено, что тетрациклин вызывает меньше побочных реакций, чем, например, хлортетрациклин и окситетрациклин.
БРОМТЕТРАЦИКЛИН (НЦОМТЕТЦАСТСЕ1Н) В 1955 г. появилось сообщение Сенси, Де Феррари и других исследователей о новом антибиотике тетрациклиновой природы— бромтетрациклине, который был выделен из культуральной жидкости 51г. аигео/ас/енз, выращенного на среде, содержащей ХаВг. Установлено, что продуцент хлортетрациклина при наличии в среде ионов брома (100 мкг/мл) в отсутствие или присутствии хлоридов образует антибиотик, в молекулу которого вместо иона хлора включается бром. АегоЬас!ег аептйепев .. паслене!на сон Воссев!мат ратасе!! Скиегнойнан паланка Ргогеиз рмгйат!з .
6!арар1ссосша аттеиз Фекальный стрептококк р-Стрептококк гр. Д Стрептококк гр. А Пиевмококк !50 60 43 113 116 364 95 96 31 40 42 29 15 32 ! ЮО 64 34 31 40 43 25 11 6 0 !53 41 12 31 40 32 30 16 22 2 196 49 21 31 40 При изучении антибактериальных свойств бромтетрациклнна установлено, что его эффект ш чЕго очень близок к другим антибиотикам тетрациклиновой структуры и в особенности тетрациклину.
От последнего бромтетрацнклин отличается более высокой активностью в отношении ряда микроорганизмов. Так, в отношении Яагстпа 1и1еа он активнее тетрацнклииа в 2 раза, в отношении Рго~еиз рифйагтз — в 2,5 раза, ВастПиз сегеиз — в б раз и т. д. ДЕМЕТИЛХЛОРТЕТРАЦИКЛИН И ДЕМЕТИЛТЕТРАЦИКЛИН (НЕМ ЕТНТ$.СНЬОЦТЕТйАСТСЩтн, ОЕМЕТНТЬТЕТИАСТС$.!И) Деметилхлортетрацнклин н деметилтетрациклин выделены н идентифицированы Мак Кормиком и другими в !957 г. Эти антибиотики образуются мутантным штаммом Яг. ангес~остена, у которого нарушен механизм переноса метнльных групп.
Однако деметилпроизводные хлортетрациклина и тетрациклина можно получить и при развитии обычного штамма Яг. аигеа~астепз. Для этого достаточно в среду для развития актиномицета ввести антиметаболнты метионина — основного донатора метнльных групп молекулы тетрацнклннов. В качестве таких антиметаболитов метионина могут быть использованы этноннн, 0-норлейцин и 0-метионин.
Деметилпроизводные отличаются от хлортетрацнклина, окситетрациклина, тетрацнклина и бромтетрацнклнна отсутствием метильной группы в шестом положении основной тетрацнклиновой молекулы. Структурные отношения тетрацнклннов показаны в следующих формулах: НтСНт> Н Оннт Хлертетрациклин Тетрациклии ОН Бремтетрациклии Океитетрациклин он Деметилклортетрациклин Деиетилтетрацик|ии Леметилтетрациклины обладают более высокой устойчивостью к кислотам и щелочам по сравнению с их метильными гомологами.
Соотношение антимнкробной активности )п чйго у тетрациклиновых антибиотиков, используемых в клинической практике, может быть представлено активностью некоторых из них по отношению к Иарйу1ососсиз аигеиз 4турбидеметрический метод): хлортетрациклив...... 1ОО Деметвлклортетрациклин * .. 75 Татр аци клин........ 25 Оиснтетрацнклнн...... 24 Длительное и активное применение тетрациклиновых антибиотиков в медицинской практике привело к широкому раснространению микроорганизмов, устойчивых к тетрациклинам. Это побудило исследователей получить на основе молекул природных тетрациклинов синтетические производные с повышенными антимикробными свойствами. В результате химической модификации молекулы окситетрациклина получены новые формы тетрациклнновых антибиотиков: метацнклин (рондомицин) и доксициклин, а в результате изменения молекулы б-деметилтетрациклнна получен миноциклин: А Н О вЂ” 14Н ОН О ОН Мииоцнклин 1Ч-1С Нт), Н Доксициклин Н Метациклии Н К~ лт Кт к Н 1 Сн, ! сн ОН ОН Новые антибиотические препараты обладают рядом ценных свойств.
Так, устойчивые к тетрациклнну патогенные формы бактерий чувствительны к миноциклину. Тетрациклиновые антибиотики обладают способностью избирательно накапливаться в опухолевых тканях. При облучении опухолевых тканей, содержащих тетрациклнны, они начинают флуоресцировать. Этот метод нашел применение при диагностике больных раком желудка. Наиболее эффективным для приема внутрь оказал- 265 ся деметилхлортетрацнклин, а для внутривеиного введения — окситетрациклнн.
В лаборатории Бартона (Англия) в 1968 г. осуществлен синтез молекулы тетрациклина, а в лаборатории, руководимой Шемякиным (Москва), в то же время †химическ синтез окситетрациклина. ХЛОРАМФЕННКОЛ (СНЕОКАйтРНЕН!СОЕ) (Хлоромнцетнн, левомицетнн, лейкомицни, параксин, хлороннтрин, алайицетнн, фармицетнн, кемноцетин, Верлицетнн) Она — СеН~ СНОН~Н СООН ~~Н2 и-Нитро$ениасерии СеНе — СиеСН ° СООН ННт Феиилаланин Наилучший стимулирующий эффект наблюдается в том случае, если фенилаланин добавляют в среду перед началом фазы активного роста актиномицета. Некоторой способностью стимулировать образование антибиотика обладают также отдельные амннокисло- Из обработанных почв Венесуэлы в 1947 г.
группой сотрудников во главе с Эрлихом был выделен штамм актиномицета, образующий антибиотик с широким антимикробным спектром действия. Зтот антибиотик — хлорам фен икол, а организм, продуцирующий его, — Б(гер(отусез репезие1ае. Культура актнномицета — продуцента хлорамфеникола — хорошо растет на обычных питательных средах. Колонии Яг. пепезие1ае обычно бесцветные, иногда с ннжнеи стороны желтовато-бурые или бурые в зависимости от состава среды. Микроскопическое строение актиномицета напоминает строение нокардна. Молодой растущий мицелий образуется тонкими несептированнымн нитями, которые затем распадаются на отдельные участки различной длины, как это наблюдается н у нокардиа.
Хлорамфеникол образуется прн развитии актиномицета на различных по составу средах. Наилучшие выходы антибиотика получаются при глубинном росте Яг. пепегие1ае при 27 — 28'С на среде, содержащей пептон, глицерин и поваренную соль. Антибиотик образуется также и при развитии актиномицета на синтетических средах, в состав которых входят в качестве источника азота серии, а в качестве источника углерода глицерин и лактат натрия. Определенную положительную роль в биосинтезе антибиотика играют ионы иселеза, цинка и магния.
Образование хлорамфеникола на синтетической среде значительно повышается при добавлении к среде п-нитрофеннлсерина или фенилаланина. ты: лейцин, нзолейцин, метионин, триптофан, глутаминовая кислота, норвалин н треоннн. Интересно, что обшие физиологические проявления у Ятг. веление(ае в основном остаются неизменными как в условиях, благоприятных для биосинтеза хлорамфеникола, так и при развитии в средах, где биосинтез антибиотика ие происходит. Следовательно, вещества субстрата, способствующие образованию антибиотика, непосредственно оказывают влияние на процесс биосинтеза хлорамфеникола.
Изучая процесс биосинтеза антибиотика и характер обмена веществ актиномицета в динамике его развития, Готтлиб с сотрудниками показал, что развитие Яг. оепезие(ае носит двухфазный характер. К 72 часам развития актиномицета на синтетической среде биомасса достигает максимума, а затем в результате преобладания ливиса мицелия над процессом его развития общая масса хна ее ~~ 4Е и М'с 7Е 44 ЕЕ И Ю ие Вреьтя ьуььтивородььия, и Рис, 43. Процесс развития Ягерготусез аигеогас~елз и образования клорамфеиикола (ио Есяа- $ог, боцкеЬ. 1953) мицелия медленно снижается (до 60 — 70%) (рнс. 43).
После 72 ч роста культуры глицерин больше не используется актиномицетом; молочная кислота потребляется только одновременно с потреблением глицерина. Как на синтетической, так и иа трнптон-глицериновой средах максимум образования хлорамфеникола обнаруживается в среде спустя определенное время после максимума роста актнномицета.
В процессе развития Яг. оепегме(ае основное количество хлорамфеннкола выделяется в окружающую среду и лишь небольшая часть антибиотика связывается гифами мицелия актиномицета. Например, за 36 ч развития нз мицелия актиномицета, полученного нз )00 мл культуры, зкстрагировано всего 0,6 мкг антибиотика, в то время как в фильтрате содержалось 4000 мкг хлорамфеникола. Иными словами, количество антибиотика, связанного с мицелием, составляет примерно 0,015% от общего количества образовавшегося антибиотика. 267 1(обавлеиие в среду хлорвмфеникола в процессе развития актиномицета или внесение его в субстрат до засева продуцента в количествах, соответствующих тому уровню, который образуется прн нормальных условиях развития культуры, прекращает биосинтез антибиотика, хотя организм в этих условиях развивается нормально.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
