Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 57
Текст из файла (страница 57)
По биологическим и фармакологическим свойствам окситетрацнклнн близок хлортетрациклину. Антимикробный спектр окситетрациклина весьма близок спектру тетрациклина. Антимикробиый спектр окситетраннклмна М»и»ми»сияя яомсккиитетя етиябистико. лсооя»икике» рспп»икрсоргояихяо, мы'ум» Таблица бб Стабильность различных солей окситетрациклниа и его лекарственных форм !по Тебякиной и Дружининой, 196!) Исход»ив икгяияосгь сд!мг мяи сигм» Сгябяяьиость зх время иебякь доки» !москам!» Прсперкт оксигсгряиикяиив 845 — 860 845 †9 ЖО 460 — 550 357 — 528 254 †2 3 36 — 46 24 — 36 12 и Сткбияьяосгь проверялось в горист»осоке зхкрмгмх импулв» прк хркисяии и темном по мовмвии пря ЗΠ— ЗС С, В отличие от хлортетрацнклина окситетрациклин не так быстро разрушается при шелочной реакции среды, более устойчив он и в кислых условиях.
Препараты окситетрациклина солянокислого и чистого основания — стабильные соединения и сохраняют активность в течение 36 — 48 месяцев хранения. Стабильность различных солей окситетрациклина приведена в табл. 66. 258 Б!арйр!ососсиз аагеаз .. 5!гер!оеогти риеитоп! ае !батепа йолетдоеае йоеторай!ю !и(!пятое . Етйепдиа сои Ргтеиз ои!йапз Ба!тоаейа «р. Вгисейа зр. !с!сйе!!Ма «р. )Ирсор!анна рнгаоивпае р!Ьг!о сдо!егае . Хлоргидрат Основание из хлоргидрвта Основание из культурвльной жидкости !вкспериментальнаи серия) . Таблетки нз основания Таблетки ю хлоргидрата Драже ю хлоргидрата + нистатин ..
0,1 — 2.0 0,05 — 1,6 0.4 — 6,0 0.3 — !О 0.5 — !ОО 10 — 100 0,5 — 10 0,5 — 2 1,0 — РО 0,4 0,2 — 8„0 ТЕТРАЦИКЛИН (ТЕТВАСТОЩИ1 (Амзнаницнн, иирпницин, пинннцин, полнциилин, тетрлцин, циилпмнцнн1 Тетрацнклин — производное хлортетрациклина, полученное пу.гем удаления из его молекул атома хлора. н о он о Тетрацинлнп Первые сообщения о получении тетрациклина путем каталитического гидрирования хлортетрациклина относятся к 1953 г. Затем было показано, что антибиотик может быть получен в результате биосинтеза„осуществляемого актиномицетом 5(гер(отусез и(гиЩас(елз, выделенным из почвы, а также мутантом 5(г.
ангес(ас(епз. 5(г. аигео1ас(еаз при развитии нв обычных средах образует главным образом хлортетрациклин и в небольшом количестве тетрациклин. Однако путем подбора определенных условий культивирования актиномицета можно осуществлять преимущественно биосинтез тетрациклина. При общем низком уровне биологической активности культуральной жидкости тетрациклнн образуется в большем количестве. Так, например, при общей активности, равной 6125 мкг/мл, тетрациклин составляет 13гВ, а при активности 4500 мкг/мл — 22%. 5(г.
аигео(ас(епз и 5(г. гипозиз наряду с образованием тетрациклииа и окситетрациклина могут синтезировать и аналоги этих соединений; 2-ацетнл-2-декарбоксиамидотетрациклин (АДТ) и 2-ацетил-2-декарбоксиамидоокситетрациклни (АДОТ): осн он о он о АДТ АДОТ Эти соединения обладают низкой антибиотической активностью. Количество АДТ, образуемое в процессе биосинтеза тетрациклина, составляет 0,5 — 5,0Ъ, а АДОТ в процессе развития 5гг. г(тозаз — от 3 до 10%. Образование аналогов зависит от условий культивирования актнномицетов и от особенностей штаммов. В процессе развития 5(г.
аигео(ас(еаз наряду с хлортетрациклинам н тетрациклином происходит образование изомеров этих антибиотиков — изохлортетрациклнна и изотетрациклииа: н<сн,1, сн онн, он Изрмтдрчиклик нзохяорм1рачиррик Биосинтез этих изоформ увеличивается при условии снижения степени аэрации культуры, а также при повышении концентрации источника неорганического фосфора в среде.
Антибиотические свойства укаэанных изомеров во много раз ниже по сравнению с исходными формами антибиотиков. Известно, что концентрация углеводов н источника азота в среде существенно влияет на рост микроорганизмов и образование ими антибиотических веществ.
Так, для продуцента тетрациклина концентрация глюкозы в среде, равная 50 мг/мл (при содержании 2,4 мг/мл аммонийного азота», способствует максимальному росту актнномицета (биомасса около 20 мг/мл) с образованием почти 2000 мкг/мл антибиотика. Увеличение концентрации глюкозы до 80 — 85 мг/мл тормозит рост актиномицета, а 26 мг/мл сахара не обеспечивает нормальный рост микроорганизма.
Влияние железа на биосинтез тетрациклина культурой Яг. питео/ас/епэ зависит как от концентрации этого элемента в среде и ее состава, так и от особенностей штамма актиномицета. Добавление к субстрату магния стимулирует образование тетрациклина, а такие микроэлементы, как бор, кобальт, литий, цинк, молибден, вольфрам, алюминий, олово, угнетают биосинтез тетрациклнна. Существенное значение на рост Яг. апгеа/ас/епз и биосинтез тетрациклина оказывает рН среды. Оптимальное значение рН среды для роста актнномицета 6,0 — 6,8, а для образования антибиотика 5,8 — 8,0. Увеличение концентрации фосфора в среде, снижение аэрации, избыток подсолнечного масла (используемого в качестве пеногасителя) приводят к увеличению содержания тетрациклина.
Преимущественный биосинтез тетрациклина в процессе развития Яг. питео/аиепэ можно получить также при дехлорнроваиии питательной среды (прн помощи диализа, обработки среды анионитами и другими методами) или прн культивировании актиномицета иа обычной среде в присутствии веществ, подавляющих процесс биохимического хлорирования у Яг. апгео/ас/епэ. К таким соединениям относятся бромиды, иодиды, роданиды и некоторые другие.
В присутствии этих веществ биосинтез тетрациклина достигает 99'/р от общего количества антибиотиков, образуемых актииомицетом. На возможность бромида и тиоцианата подавлять процесс хлорирования, ведущий к образованию тетрациклина, указывали Гуревич, Мизик н Лайн (!955), Доршук, Мак Кормик и др. (1956), Макаревич и Орлова (!970). Сргсс с снгийптрси гссрсрсранл Таблпча бб Влияние коицситракии Фосфора ка биосинтез тетракиклияов при раавитии актииомикетв иа кукуруаяой среде, сскермащей иигибвтсры ялорироваиия (по Мщгареаиа и Орловой, 1970) Содержание Фх4юрн н среде.
маг/ил СуммаРная еигии. нп1 2852 1564 1035 651 507 1.6 3,8 6,4 !1.6 96,4 96,2 91,6 66,4 85,0 46 58 87 76 77 37 237 608 1540 2900 2808 1506 948 575 430 НекотоРые штаммы Ягг. лисео(ас(- Рума й5'4 епа при развитии на основной среде (без хлора нли брома) продуцнруют :Фф до 70г(~ хлортетрациклина и. до 30 )Р тетрацнклипа. При увеличении концентрации хлора в' среде наблюдается снижение биосинтеза тетрациклина; 5% увеличение выхода хлортетрациклина рсеалагя достигает определенного уровня и сргсй дальнейшее увеличение концентрации хлора не оказывает влияния.
ддобавление к среде брома (ХаВг) способствует повышению биосинтеза тетрациклина. При отношении брома к теграпиклииа (7) и тетра- хлору в среде, равном 0,6, количество пиклииа 12) прв раявитии тетрациклина равно количеству хлор- 61гсртотрсеа ппгео)ас)спа тетРацикл н Однако ПРИ Увеличении,"",,',"„"„""„"„",„б " овв бР„", концентрации брома в среде наблюда логического длорировавия ется снижение биосинтеза тетрациклина и увеличение образования бромтетрациклина.
Таким образом, при высоких концентрациях брома в среде он не только подавляет реакцию хлорирования, но и сам включается в молекулу антибиотика. Способностью подавлять процесс хлорирования с образованием тетрациклнна обладают также тиомочевина, тиоурацил, меркаптобензотиазол и другие соединения. Исследование влияния отдельных иигибиторов процесса биохимического хлорирования у Иг.
питео)ас(елз штамм ВС-41 показало, что многие вещества из групп тиадиазолов, оксидиазолов, пирадазинов„ триазолов, тиадиазинов, бензотиазолов и других обладают способностью подавлять биохимическое хлорирование, что в большинстве случаев приводит к образованию до 90г)ь тетрациклнна от общего количества синтезнруюших антибиотиков (рис. 42 и табл.
66). Вместе с тем имеготся вещества, способные снимать ингибироиание процесса хлорирования. Ионы меди — Сц'+ (СпЯОа. БНтО) и ионы серебра— Ай+(Айй)Оа) в различной степени обладают способностью снимать подавление процесса хлорирования. Однако такие металлы, как Рот+, Хна+, Мпв+, Мцв+, такой способностью не обладают. Влияние различных концентраций металлов Сц'+ и Ад+ на снятие подавляющего действия в процессе хлорирования 2,б-димеркапто-1,3,4-тиодиазолом (ДМТД), 2-фенов-б-меркин?о-1,3,4-оксадиазолом (ФМОД) и 2-(2-фурол) -б-меркаптооксадиазолом (Фур МОД) приведено в табл. 67, Таблица 67 действие Сна«н Аа нн снятие влняння пойввлення процессй нлорярояйння (по боойпвп, Мвг1!55!и е1. а!., 1959) Ингибиторм алорировинии Исповъаоаеиимй металл, мгм омод !0.5 мг %! орр мод и мгка дмтд (5 мг «М тц.
и ит тц, и ит 97,2 94.5 78,? 1,00 0,98 1,!9 1,00 1,30 1,06 96.0 95,0 90,8 77,4 11,6 10.9 10,4 10.2 3,1 95,5 93,3 62,8 33,6 97,2 96,0 97,2 94,2 75.8 1,00 1 00 О 93 1,!5 4,38 1,ОО 1.11 1,% 1,02 1,41 1,00 !.25 1,30 1,65 2,00 96,1 96,! 96,0 90.0 15,0 1,00 0,96 0,81 1 «50 28.60 ' тц — тетраи вили« ** Ит — нндеис тоиаиенасти.
вмрамеинмй отношением общей способности абрааованин ватно«аминов е нантрале и общей способности абрааоввнин ентибиотнна с подавлением хлорировании, Из данных таблицы следует, что ионы меди довольно быстро снимают ингибирующее действие биологического хлорирования димеркаптотиадиазолом.
Два других ингибитора уменьшают свое действие под влиянием меди медленнее. Серебро менее аффективно, чем медь. Приведенные данные вместе с тем показывают, что процесс бпосиитеза, осуществляемый о1г. аигео!ас1епл, можно по желанию экспериментатора направлять или по пути синтеза хлортетрациклина, или по пути синтеза тетрациклина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
