Егоров - Основы учения об антибиотиках - 1986 (947288), страница 52
Текст из файла (страница 52)
)(ИГИДРОСТРЕОТОМИЦИН (О)НТОПО8ТЙЕРТОМТС)И) (Антибиотик Д1 23572) Стрептомнцни прн каталитическом гндрированин присоединяет два атома водорода и переходит в дигидрострептомицин (см. формулу 1 (А) иа с. 212). Дигидрострептомнцин по химиотерапевтнческому и фармакологическому действию близок к стрептомицину. Соединение приобрело особое значение после того, как было установлено, что оио менее токсично, чем стрептомнцин.
Дигидрострептомицин не образует мальтола прн обработке гцелочью, стрептомицин в этих условиях образует мальтол: о Ь'. Мельтол В настоя1цее время дигидрострептомиции получают в промышленных условиях в виде сульфата или гидрохлорида. До 1957 г. этот антибиотик получали только методом каталитического гндрнрования стрептомицина.
В 1957 г. японскими исследователями Имамура, Хори, Татсуока и другими было установлено, что Ягер(огпусез ЬилчЫиз продуцирует антибиотик, идентичный днгндрострептом ицииу. В качестве лечебного препарата применяют парааминосалицнловую соль днгидрострептомнцина (пасомицин). Пасомнцин используют при лечении различных форм туберкулеза, гнойных процессов и других заболеваний.
Другими практически ценными препаратами дигидрострептомицина являются пантомицив (пантотеновокислая соль дигидрострептомицина] и аскорбнновокислая соль дигндрострептомицииа. НЕОМИЦИИЫ (ИЕОМУЕ!Ио) (Ммцифрндин, фрндиомнцнн) Ваксман и Лешевалье в )949 г. из культуры 5тгертотрсея )гае)тая, изолированной из почвенного образца, выделили новый шнрокоспектровый антибиотик неомицин.
При его изучении было установлено, что неомвцин состоит из смеси антибиотиков, которая получила название «неомицинового комплекса». Комплекс вклюйает неомицин А (неамин), неомицины В, С, )), В н Г. Неамин не 'обнаруживает антнбиотических свойств в опытах!п чйго. В группу неомицинов входят родственные антибиотнческие вещества олнгосахаридной природы: собственно неомицнны, в том 'числе колимицин, мицерин, софрамицин, флавомицин, а также канамицины, синтезнруемые 5)герй>тусгя Йапатпусетусия; группа 'фортимицинов, к которой относится собственно фортнмицин„образуемый )Икготопоярога остаоая)егоярога. спорарицнн, продуцируемый 5ассйагоро)уярога Ьтгяи$а знЬзр. ЬоЬепяуя, саннамнцины, продупеитом которых является 5уг. яаппапепяйя, гентамицины и некоторые другие вещества.
Продуцент неомицина 5тг. ')гаЖае при росте на натуральныч средах неопределенного состава нли на синтетических средах имеет желтовато-коричневый цвет, но растворимого пигмента не обра'зует. Прн развитии на синтетических средах вначале образуется белый воздушный мицелий, который затем окрашивается в свет'лый красновато-коричневый цвет. Спороносцы обычно прямые без 'спиралей, изредка лишь образуя отдельные случайные завитки. Неомнцин образуется как :пРН повеРхностном, так и пРи 000 )00 о г— 'глубинном культивировании ч х тй актиномицета на различных по составу средах Прв повсрхно 000 ум) Й " Г; стном культивировании анти- ~ х / у т' ~„ )уй бнотика образуется гораздо й 4/ т ' ~, 1 меньше, чем при глубинном „ й00 0)0 у г РЬУРащивании. Лнтибиотик об- х ур / азуется при развитии 5тг. ~~ т ) Д0 тат)йае на синтетических сре- 300,«0 ,дах, однако более высокий вы- л -ч З ход антибиотика наблюдается 7,0 при росте актиномицета на сре'дах с соевой мукой (рис.
33). йре„л и' „яяряяяуйуя еуул На синтетической среде ак- тиномицет развивается лучше, Рнс 33 Отношение между ростом оугеР- чен на среде, содержящей сое- уонуусез )гаЖое, образованием неомице.вую муку. Но биосинтез неоми- нн н изменением рн культуры ин нету- НОЧтн в 8 раз ниже, чем на на- т-рн, т — анен на тп ь ой чмлм тураЛЬНОЙ Среде ИЕОПрсдЕЛЕП- т — нчоннннн на саататнчесаой среде, т — нн- неаай еа сантетачесаой сране, й мнеелнй ного состава. аа натуральной среае 233 На среде с повьппенным содержанием соевой муки, глкжозы н крахмала биосинтез неомицина составляет до 8,8 мг~мл. Некоторые ростовые вещества способствуют увеличению выхода неомицина на 50%.
К таким веществам относятся ауксин и а-нафтнлуксусная кислота, растворимые в смеси, состоящей из 9О,5% втанола, 5% метанола и 4„5в~в воды, Наиболее эффективная доза ауксинов составляет 7 частей на миллион, внесенная в среду перед стерилизацией, Стимулирующий эффект ауксинов проявляется в том случае, если процесс продолжается до 138 — !62 ч; в ранние сроки развития культуры этот эффект не проявляется. Рнс 34. Влнянне следон попов различных металлов на оаранованне неомнцнна в среде с пептоном (по м'ахапчап, 1%3] Установлено, что цинк играет существенную роль в процессе образования антибиотика.
Оптимальная концентрация Хп в среде — 1 мг~л, поэтому использование дистиллированной воды для приготовления сред оказывает отрицательное действие на выход неомицина (рис. 34). Степень аэрации культуры при биосннтезе неомицнна делжна быть несколько ниже, чем при образовании стрептомицина.
Яг. (гатйае наряду с образованием неомицинового комплекса выделяет антибиотик фрадицин (СаоНаЛчОа), подавляющий развитие грибов, но неактивный в отношении бактерий. Кроме Яг. ~гайае неомнциновый комплекс образует и Яг. атЬойтыео1из, но он не выделяет фрадицииа. Неомицнны — основания, хорошо растворимые в воде и нерастворимые в органических растворителях. Наибольшая антибиотическая активность их проявляется при щелочной реакции среды.
В настоящее время установлена структура неомицнна А, неомицина В и неомицина С. Н Н,мсно о но 2иН2 НН2 1 1сн,он о он 1 1иН2 НО 1" Н2 1 Неомнцнн В: К2 Н; Кг СН222Н2 Неомнцнн С Кл СН2ХН2 К2 Н Неомициновый комплекс не теряет антимикробных свойств при ,длительном (до 2 лет) хранении как в виде растворов, так и в твердом состоянии. Неомицин активен против многих грамположи,тельных и грамотрицательных бактерий. Его антимикробный спектр сходен со спектром стрептомицина, однако действие иеомнцява отличается от действия стрептомицина.
Так, например, неомиКргн подавляет развитие устойчивых к стрептомицину штаммов МусоЬас1ег1пяз 1иЬегси1оззз, мало активен в отношении большинства видов С1озгг12йап2, 81герйзсосспз, грибов, а также против ви,русов и протозоа. Антнмнароанма спектр неомнцнна Ми зима ломая яагиояасоиия моомитмио, яодиоляющоя Роми мияроорлиииоми, иог1ия 11йрактерно, что чувствительные к неомицину микроорганизмы приобретают устойчивость к нему в меньшей степени, чем к стрептомицину. Антибиотический аффект неомицнна в отношении многих видов бактерий выше, чем у стрептомицина (табл.
59). 235 31гер1ососсиз рроаеоез З1гер1ососсиз 1асеаиз 31арац1оосгзоз оигеиз Еосаег1с121а ео11 Ноетор1й1ио т11иеаеае . рзеилазноааз аегиатоооа За!а2оае11а зр... яыяепа зр. Ваа Низ аапиасоз 2,5 — 100 1Π— ! 00 0,4 — 1О 1.0 — 1О 1,0 — 10 3,0 — 200 0,5 — Ю 0,2 — 1О 0,5 — Ю Таблица 59 Бвктериостатнческие н бвктерюацндньм свойства ивомиинца и стрептоницииа по отиоимннш к Евсйет!баса а4!! (по тйаквпшп, 1955) Чиоло жнанесиоообвыл илвток 4ылв.! !ы 1 ыл виоле инктбвиин в точении Ковиввтиацин аитвбиотина, миг!ыл бульона 44 ч 800.ООО 80,000 О,ООО О,ОО5 О.ООО Без антибиотика Стрептомнцнв.
5 Стрептомвцин, 20 Неомицин, 3 Несмиции, 15 7ОО 40 О 1,5 0' Инокулвт! 180000 клеток Е. со!! в ! мл бульона; жизнеспособные клетки определились чашечиым методом. Выжнва- аиооть, % дона на мышь, ад Вижн ааиыооть, % Дона на мышь. аи. Антибиотик Антибиотик 75 !00 200 400 Неомнцин Стрептомицин 0 27 86 100 0 90 100 Результаты, приведенные в табл. 59. прежде всего показывают, что стрептомицин в концентрации 5 мкг/мл и неомицин в количестве 3 мкг/мл в отношении Е. соИ выступают как бактериостатические антибиотики. Бактерицидные свойства этих веществ проявляются прн более высокой концентрации.
Эти данные свидетельствуют также о том, что неомицин даже в меньших концентрациях, чем стрептомицин, проявляет более сильное антимикробное действие в отношении Е. бой. Терапевтические свойства неомицина более высокие, чем стрептомицина. Например, если для предохранения от гибели мышей, зараженных золотистым стафилококком, требуется 50 мкг стрептомицина на одну мышь, то неомицина при тех же условиях — всего лишь 3,5 единицы. При лечении заболевания, экспериментально вызванного культурой паратифозной палочки !Васй зсйо71тнйПег1), стрептомнцином н неомицином получены следующие результаты (табл. 60). Таким образом, нз данных, приведенных в табл. бб, следует, что для получения лечебного эффекта при паратифозной инфекции Таблица 60 Лечебные свойства стрептомицина н иеомнцина, выивлениые в опытах иа животных при лечении заболевании„вызванного паратифозной палочкой ст"рептомицина требуется более чем в пять раз больше, чем неомицина.
Неомнцин нашел определенное применение в медицинской практике. Он используется в качестве местного препарата в дерматологии, хирургии, оториноларингологни (для лечения заболеваний наружного и среднего уха, различных инфекций полости рта), при леченви некоторых заболеваний глаз, а также для борьбы со ста. филококковым носительством среди медицинского персонала родильных домов. Однако при применении неомицина в клинике следует иметь в виду его токсичность.
По вопросу о токсических свойствах неомицина опубликовано много работ. Эти данные обнаруживают значительные колебания, которые, по-видимому, связаны с различным составом и степенью чистоты использованных препаратов. Для мышей прн подкожном введении ЕОко для неомицина составляет 278 мг1кг, а при внутривенном внеденни — 55,6 мг)кг.
Применение неомицнна вызывает глухоту и другие побочные явления, однако эти расстройства, как правило, обратимы и при прекращении применения антибиотика исчезают. Для организма человека неомицин более токсичен, чем стрептомицин. К неомицинам следует отнести колимицин, образуемый 51гер10- тпусез 1гаЖае чаг. зр1гайз, мицерин и некоторые другие антибиотики. Колимицин и мицерин по химической природе и по биологическим свойствам близки неомицину (колимицин идентичен неомицину В). кАИАмицины 1КАМАмтснчз) Аитимикровимя еоектр киикмннинк Мин«мал нов «»«центр«ци» «анан«нина, тнви»твц»» рс«т мв«рберганнвна.
икг1ил 0,5 — 5.0 1,0 — 25 0.4 — 1О 0,5 — 5.0 0,5 — 1О 0,2 — 1,0 2,0 — 1О 0,3 — 3,0 Я1арау1оссссиз аигеи» Ыгер1ососсие руодепее А1усорас1егсит 1иуегси1оив Вас1! 1ие ап1агаае Евсасгссиа сод 77аетор1й1 ие Ш1 1 иеигое Юо1тспеПа кр. 'тсьп'о сьо1егае 237 Умезава с сотрудниками в 1957 г.
описал антибиотик канамицин, образуемый Ягер1отусез йапаггсусе11сиз. Позднее было установлено, что этот актиномицет образует три антибиотика: канамицин А, канамицин В и канамицин С. По биологическим свойствам канамицин А (обычно канамицииом называют его) сходен со стрептомицнном и неомицинами. Его антибиотическая активность по отношению к МусьЬ. 1иЬегси!оз1з близка к стрептомицину, однако канамицин более активен в отношении Е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
